·用户注册 · · | 设为首页 | 加入收藏
网站首页 科室简介 专家介绍 文献资料 平台建设 科室图片 资料搜索 联系我们
美国、欧盟和中国生物技术药物的比较
作者:蛋白质药…    文章来源:www.yaodongxue.cn    点击数:    更新时间:2013-1-25          ★★★【字体:

中国药学人才网 

  美国、欧盟和中国生物技术药物的比较 

                                                         胡显文   

美国、欧盟和中国的药管部门每年批准的药物中有很大一部分是已上市药物的新适应症,有一部分是不同公司生产的相同产品,许多相同药物重复计算,造成了统计上的很多混淆,使人误认为现在已批准上市的生物技术药物有几百种,而实际上只有不到100种,即人们想象的生物技术药物数量要远高于实际的数量。本文按照以下原则合并归纳生物技术药物,试图全面、准确、科学地统计欧美和中国已批准上市的生物技术药物,以期令人对生物制药有一个详尽准确的了解:

(1)       本文归纳的生物技术药物是文献[1]定义的狭义生物制药产品,即基因工程产品、抗体工程产品或细胞工程产品,如用大肠杆菌、酵母或哺乳动物细胞表达的重组蛋白、用杂交瘤技术生产的治疗性抗体、用细胞培养技术制备的组织工程产品等,但不包括用细胞培养方法生产的减毒或灭毒疫苗。

(2)       本文的生物技术药物不包括从血液、尿液或组织中提取的生物活性物质,如人血清白蛋白Albutein 、血源性凝血因子Alphanate (Factor VIII)、AlphaNine(Factor IX)、血源性CMV特异性免疫球蛋白CytoGam、血源性乙肝免疫球蛋白Nabi-HB、AVENTIS公司生产的链激酶Streptase®(非基因重组产物)等生物制品,也不包括FDA定义的New Biotech Drug中可引起细胞凋亡的物质,如三氧化砷注射液(Trisenox)、硝酸镓注射液(Ganite)等无机盐、Fuzeon等化学合成多肽,小分子有机物质Gleevec、Hepsera、Leustatin等。

(3)       由于目前全球只有一种反义寡核苷酸药Vitravene,并且它是化学合成药物,不在本文统计范畴。

(4)       用同一系统表达的蛋白质序列完全一致的产品视为一种产品,如用E coli.表达的有8个品牌的生长激素产品BioTropin、GenoTropin、Humatrope、Norditropin、Nutropin Depot等,用CHO表达的2个品牌的EPO-a产品Epogen、Procrit等,统计时当作一种产品。

(5)       用不同细胞或细菌表达的同一产品视为不同产品,如生长激素,有的用E coli.表达如BioTropin,有的用小鼠C127细胞表达如Saizen;又如胰岛素,有的用E coli.表达如Humulin,有的用Yeast表达如Novolin;再如凝血因子VIII,有用CHO表达的ReFacto,有用BHK表达的Helixate。

(6)       突变体视为不同产品,如胰岛素突变体Humulog、Lantus、NovoLog等;又如EPO产品Epogen和EPO突变体产品 Aranesp。

(7)       剂型的改变、添加其他成分或化学修饰都视为一种产品。如Novo Nordisk公司生产的速效、中效、长效、混合胰岛素系列产品Novolin、Novolin L、Novolin N、Novolin R、Novolin 70/30等,都是剂型的改变以改变胰岛素的生物吸收和药代动力学。又如干扰素a2b 的产品为Intron A,而在Intron A中加入病毒唑就成为Rebetron,这两种产品都视为干扰素a2b一种生物技术药物;再如许多PEG修饰的药物如PEG-Intron(PEG化干扰素a2b),都与未修饰的产品归为一种产品。

    本文所列的生物技术药物,几乎涵盖了所有美国、欧盟和中国的批准上市的生物技术药物,主要资料来源为美国食品药品管理局(FDA,www.fda.gov)、美国制药协会(www.phrma.org)、美国生物技术产业协会(www.bio.org)、欧盟医药管理局(EMEA, www.emea.eu.int),以及每个生产厂商的网站及产品说明书,并且参考了文献[2-5]。

 

1   美国FDA批准的生物技术药物

表1为截止到2004年2月美国FDA批准的所有狭义的生物技术药物。美国拥有全球最发达的生物制药产业,无论在生物技术药物的研究、开发与生产,还是生物技术药物的种类和数量,或是生物技术药物的市场和临床使用等方面,都遥遥领先于其他国家,用“美国的生物制药就是全球生物制药的全部”来形容并不过分,因为绝大多数生物技术药物都是美国FDA批准上市后,而后再在其他国家获准上市,只有极少部分生物技术药物在其他国家获准上市而在美国没有上市,如欧盟批准的TNF-a、中国批准的EGF、p53基因重组腺病毒注射液等,这些药物并非美国没有能力生产,相反它们都是美国最先制备并最先进行临床试验的,只是美国FDA对药物的安全性和有效性评价极为严格,这些药物或多或少存在某些问题而还未能通过FDA评审。美国生物技术药物的总体概况有:

(1)大肠杆菌表达的基因重组生物技术药物有18种,分别是甲状旁腺激素(1-34)、利尿钠肽、胰岛素及其两种突变体、生长激素、干扰素a、b和g,G-CSF、白介素-1Ra、白介素-2、白介素-11、rPA、白喉毒素-IL 2融合蛋白、OspA脂蛋白等。这些产品都是结构相对简单、分子量较小的蛋白质,主要为细胞因子类药物,并且FDA在2000年1月-2004年2月只批准了4种大肠杆菌表达的产品,并且都是多肽类、分子量为几kD的产品,表明细胞因子类药物的开发空间越来越小,而且E coli.表达系统的应用空间也极其有限。

(2)酵母表达的基因重组生物技术药物有8种,分别是:尿酸水解酶rasburicase、胰高血糖素GlucaGen、GM-CSF、血小板衍生生长因子(rhPDGF-BB)、乙肝疫苗(小S)、胰岛素Novolin及其突变体NovoLog、水蛭素等。由于酵母表达系统是一种真核表达系统,其表达的蛋白质可以正确折叠,表达的蛋白相对E coli.表达系统分子量较大、结构较复杂。不过,虽然酵母表达系统表达的蛋白有糖基化修饰,但是糖链结构和组成与天然糖蛋白相差甚远,对于糖链极大影响生物活性的蛋白质如EPO、治疗性抗体等,仍无法用酵母表达系统表达。

(3)哺乳动物细胞表达或生产的生物技术药物有53种,其中激素类有5种,分别是人生长激素、促滤泡素-a、促滤泡素-b、人绒膜促性腺激素、促甲状腺素。酶有7种,分别是组织型纤溶酶原激活剂(tPA)、尿激酶(urokinase)、粘多糖-a-L-艾杜糖醛酸水解酶(laronidase)、葡糖脑苷脂酶(Imiglucerase)、半乳糖苷酶-b(Algasidase beta)、DNA酶(dornase alfa)、t-PA突变体TNK-tPA等。细胞因子有7种,分别是干扰素a-N3、干扰素a-n1、干扰素b-1a、EPO-a和EPO-a突变体Aranesp、骨形成蛋白2(rhBMP-2)和骨形成蛋白7(rhBMP-7)。凝血因子有5种,分别是凝血因子VIIa (NovoSeven、BHK表达)、凝血因子VIII (Helixate, BHK表达), 凝血因子VIII (Recombinate rAHF, CHO表达)、缺失B链的凝血因子VIII (ReFacto,CHO表达),以及凝血因子IX (BeneFix , CHO表达)。治疗性抗体有17种,分别是Avastin、Bexxar、Campath、Erbitux、Herceptin、Humira、Mylotarg、Orthoclone OKT3、Raptiva、Remicade、ReoPro、Rituxan、Simulect、Synagis、Xolair、Zenapax和Zevalin。有5种体内诊断用抗体CEA-Scan、MyoScint、OncoScint、ProstaScint、Verluma。其他基因重组生物技术药物还有两种受体-Fc融合蛋白(Amevive、Enbrel)和活化蛋白C(Xigris)。组织工程产品有4种,其中三种是组织工程皮肤Apligraf、Dermagraft和OrCel,一种为组织工程软骨Carticel[6-7]。

哺乳动物细胞已成为生物技术药物最重要的表达或生产系统,这种局面仍将持续并且其所占比例有逐年扩大趋势。FDA在2000年以后批准的创新生物技术药物,用酵母表达的有2种,用大肠杆菌表达的产品只有4种,而通过动物细胞培养生产的生物技术产品则有22种[2],除了两种组织工程产品外,其余都是蛋白类产品,这些蛋白都是分子量大、二硫键多、空间结构复杂的糖蛋白,只有使用CHO等哺乳动物细胞表达系统,这些蛋白的生产才成为可能。从2000年以后FDA批准的生物技术药物来看,哺乳动物细胞表达系统更受到FDA和各大制药公司的重视。而美国之所以在生物制药领域遥遥领先,最主要的原因就是其哺乳动物细胞表达和生产的产品是其生物制药的主力军,我国生物制药与欧美国家的主要差距就是哺乳动物细胞表达的产品寥寥无几。

    到2004年2月,美国FDA批准的生物技术药物共79种,除去4种组织工程产品、3种治疗性鼠源单抗、5种体内诊断用单抗成像剂、3种由动物细胞培养生产的非基因重组蛋白药物(即尿激酶是人胎肾细胞培养产物、干扰素a-N3和干扰素a-n1是人白细胞和成淋巴细胞培养产物),美国FDA批准的基因重组蛋白质药物为64种。如果将氨基酸序列相同的产品视为一种产品,即E coli.和Yeast表达胰岛素、E coli.和哺乳动物细胞表达的生长因子、BHK细胞和CHO细胞表达的凝血因子VIII、E coli.和CHO细胞表达的干扰素-b等合并,那么,FDA批准的基因重组生物技术药物只有60种,当然,由于蛋白质复性等限制,表达相同蛋白,哺乳动物细胞表达的产品比活性往往高于E coli.表达的产品,如干扰素-b,哺乳动物细胞CHO细胞表达的产品AVONEX®的比活为2.0´108IU/mg,而E coli.表达的产品Betaseron®的比活为3.2´107IU/mg。

 

表1  至2004年2月美国FDA批准的生物技术药物

产品

商品名

公司

首次批

准时间

适应证

大肠杆菌表达得产品(produced by E coli.)

多肽(Polypeptides):

Teriparatide,甲状旁腺激素1-34

FORTEO

Eli Lilly

2002.11

骨质疏松

Nesiritide,利尿钠肽,hBNP

Natrecor

Scios

2001.8

充血性心力衰竭

激素(Hormones):

human somatropin人生长激素

 

BioTropin

GenoTropin

Humatrope

Norditropin

Nutropin Depot

Nutropin AQ

Protropin

SOMAVERT(PEG化)

Biotech General

Pharmacia

Eli Lilly

Novo Nordisk

Genentech

Genentech

Genentech

Nektar/ Pfizer

1995.5

1995.8

1996.8

1995.5

1999.12

1993.11

1985.10

2003.3

矮小症

 

 

 

 

 

 

肢端肥大症

human insulin,胰岛素

Humulin

Eli Lilly

1982.10

糖尿病

insulin lispro,胰岛素突变体

Humalog

Humalog Mix75/25

Eli Lilly

Eli Lilly

1996.6

1996.6

糖尿病

糖尿病

insulin glargine,胰岛素突变体

Lantus

Aventis

2000.4

糖尿病

酶(Enzymes):

Reteplase,t-PA突变体

Retavase

Centocor

1996.10

急性心梗

细胞因子(Cytokines):

rhG-CSF,粒细胞集落刺激因子

Neupogen

Neulasta (PEG化)

Amgen

Amgen

1991.2

2002.1

白细胞减少

rh IL-1Ra,IL-1拮抗剂

Kineret

Amgen

2001.11

类风湿关节炎

Interleukin eleven, IL-11

Neumega

Wyeth

1997.11

血小板减少

Interleukin two, IL-2

Proleukin

Chiron

1992.5

肾瘤、黑色素瘤

interferon alfacon-1

Infergen

InterMune/ Amgen

1997.10

丙肝

interferon a-2a,干扰素a-2a

Roferon-A

Pegasys (PEG化)

Hoffmann-La Roche

Roche/Nektar

1986.6

2002.10

乙肝、丙肝、白血病、Kaposi's肉瘤等

Interferon a-2b,干扰素a-2b

Intron A

PEG-Intron (PEG化)

 

Rebetron(联合病毒唑)

Schering-Plough

Enzon /Schering-Plough

Schering-Plough

1986.6

2001.8

 

1998.6

乙肝、丙肝、非甲非乙型肝炎、白血病、Kaposi's肉瘤等

Interferon b-1b,干扰素b-1b

Betaseron

Berlex /Chiron

1993.8

多发性硬皮病

interferon g-1b,干扰素g-1b

Actimmune

InterMune

1990.12

慢性肉芽肿病;重度恶性骨骼石化症

疫苗(Vaccine):

OspA lipoprotein,OspA脂蛋白

LYMErix

GlaxoSmithKline

1998.12

预防莱姆病

其他:

 

 

 

 

denileukin diftitox,

白喉毒素-IL 2融合蛋白

Ontak

Ligand Pharmaceuticals

1999.2

T细胞淋巴瘤

酵母表达的产品(Produced by Yeast)

多肽(Polypeptides):

Glucagon

(胰高血糖素)

GlucaGen

Novo Nordisk

1998.6

 

低血糖症

激素(Hormones):

human insulin,胰岛素

Novolin

Novolin L

Novolin N

Novolin R

Novolin 70/30

Velosulin

Novo Nordisk

Novo Nordisk

Novo Nordisk

Novo Nordisk

Novo Nordisk

Novo Nordisk

1982.10

1991.6

1991.7

1991.6

1991.6

1999.7

糖尿病

insulin aspart,胰岛素突变体

NovoLog

Novo Nordisk

2000.5

糖尿病

酶(Enzymes):

Rasburicase,尿酸降解酶

Elitek

Sanofi-Synthelabo

2002.7

血浆尿酸症

细胞因子(Cytokines):

rhGM-SCF

Leukine

(sargarmostim)

Berlex Laboratories

1991.3

自体骨髓移植;急性髓性白血病化疗引起的白细胞中毒

rhPDGF-BB,

血小板衍生生长因子

Regranex Gel

(gel becaplermin)

Chiron

1997.12

糖尿病足溃疡

疫苗(Vaccine):

hepatitis B vaccine,乙肝疫苗

Engerix-B

Recombivax-HB

GlaxoSmithKline

Merck

1989.9

1986.7

预防乙肝

其他:

Lepirudin,水蛭素

Refludan

Berlex Laboratories

1998.3

抗凝

哺乳动物细胞表达的产品(括号中为宿主细胞)

激素(Hormones):

human somatropin,人生长激素

Saizen (Mouse C127)

Zorbtive(Mouse C127)

Serono S.A.

Serono S.A.

1996.101996.8

矮小症

follitropin beta,促滤泡素-b

Follistim (CHO)

Akzo Nobel

1997.9

不孕症

follitropin alfa,促滤泡素-a

Gonal-F(CHO)

Serono S.A.

1998.9

不孕症

human chorionic gonadotropin,

人绒膜促性腺激素

Ovidrel

Serono S.A.

2000.9

不孕症

thyrotropin alfa,促甲状腺素

Thyrogen (CHO)

Genzyme

1998.12

血清甲状腺球蛋白测试

酶(Enzymes):

alteplase, tPA

Activase (CHO)

Genentech

1987.11

急性心梗;肺栓塞,急性脑中风

urokinase,尿激酶

Abbokinase(胎肾细胞培养)

Abbott

2002.10

肺栓塞

Laronidase,粘多糖-a-L-艾杜糖醛酸水解酶

Aldurazyme (CHO)

Genzyme

2003.4

粘多糖贮积病

Imiglucerase,葡糖脑苷脂酶

Cerezyme (CHO)

Genzyme

1994.5

Gaucher's病

Algasidase beta,半乳糖苷酶-b

Fabrazyme (CHO)

Genzyme

2003.4

Fabry's病

dornase alfa,DNA酶

Pulmozyme (CHO)

Genentech

1993.12

囊性纤维化

Tenecteplase,t-PA突变体

TNKase (CHO)

Genentech

2000.6

急性心梗

凝血因子(Blood clotting factors):

coagulation factor VIIa

NovoSeven (BHK)

Novo Nordisk

1999.3

血友病 A 或 B

coagulation factor IX

BeneFix (CHO)

Wyeth

1997.2

血友病B

antihemophilic factor VIII

Bioclate

Aventis Behring

1993.12

血友病A

antihemophilic factor VIII

Helixate (BHK)

Kogenate FS (BHK)

Aventis Behring

Bayer

1994.2

1989.9

血友病A

antihemophilic factor VIII

Recombinate rAHF (CHO)

Baxter Healthcare

1992.2

血友病A

Factor VIII(无B链)

ReFacto (CHO)

Wyeth

2000.3

血友病A

细胞因子(Cytokines):

interferon a-N3,干扰素a-N3

Alferon(人白细胞培养诱导)

Interferon Sciences

1989.10

生殖器疱疹

interferon a-n1,干扰素a-n1

Wellferon (人成淋巴细胞培养与诱导)

GlaxoSmithKline

1999.3

丙肝

Interferon b-1a,干扰素b-1a

Avonex (CHO)

Rebif (CHO)

Biogen/ Idec

Serono S.A./ Pfizer

1996.5

2002.3

多发性硬皮病

darbepoetin alfa,EPO突变体

Aranesp (CHO)

Amgen

2001.9

肾性贫血

epoietin alfa,EPO

促红细胞生成素

Epogen (CHO)

Procrit

Amgen

Ortho Biotech

1989.6

1990.12

肾性贫血

rh Bone morphogenetic protein-2, rhBMP-2

INFUSE Bone Graft /LT-CAGE (CHO)

Wyeth and Medtronic Sofamor Danek

2002.7

脊骨退行性病变的脊骨融合

rh Osteogenic protein 1, BMP-7

Osigraft(CHO)

Stryker

2001.8

胫骨骨折

治疗性抗体(Therapeutical Monoclonal Antibodies):

Bevacizumab (anti-EGFR)

Avastin (人源化,CHO)

Genentech

2004.2

转移性结肠癌或直肠癌

I-131 Tositumomab (Anti-CD20)

Bexxar (鼠源,杂交瘤)

Corixa Corp. and GlaxoSmithKline

2003.6

non-Hodgkin's淋巴瘤

Alemtuzumab (anti-CD52)

Campath (人源化,CHO)

Ilex Oncology/ Millennium Pharmaceuticals/ Berlex Laboratories

2001.5

B-细胞慢性淋巴细胞白血病

Cetuximab (anti-EGFR)

Erbitux (嵌合,鼠骨髓瘤)

ImClone/ BMS

2004.2

转移性结肠癌或直肠癌

Trastuzumab (antiHER-2)

Herceptin (人源化,CHO)

Genentech

1998.9

转移性乳腺癌

Adalimumab (anti-TNFa)

Humira (人源)

CAT/ Abbott

2002.12

重度类风湿关节炎

Gemtuzumab ozogamicin (Anti-CD33)

Mylotarg (人源化,NS0)

Celltech / Wyeth

2000.5

CD33+急性髓性白血病

Muromomab-CD3 (anti-CD3)

Orthoclone OKT3(鼠源,杂交瘤)

Ortho Biotech

1986.6

肾移植急性排斥

Efalizumab (anti-CD11a)

Raptiva (人源化,CHO)

Xoma/ Genentech

2003.10

慢性中重度银屑病

Infliximab(anti-TNFa))

Remicade(嵌合,NS0)

Centocor

1998.8

Crohn's病;类风湿关节炎

Abciximab(Anti-GPIIb/IIIa)

ReoPro(嵌合,NS0)

Centocor

1994.12

抗凝

Rituximab (Anti-CD20)

Rituxan (嵌合,CHO)

IDEC/ Genentech

1997.11

CD20+ B细胞non-Hodgkin's淋巴瘤

Basiliximab (Anti-CD25)

Simulect (嵌合,鼠骨髓瘤)

Novartis

1998.5

肾移植急性排斥

Palivizumab

(Anti-F protein of RSV)

Synagis (人源化,NS0)

MedImmune

1998.6

防治小儿下呼吸道合胞病毒感染

Omalizumab (Anti-IgE)

Xolair  (人源化,CHO)

Genentech/ Tanox/ Novartis

2003.6

中重度持续性哮喘

Daclizumab (Anti-CD25)

Zenapax  (人源化,CHO)

Hoffmann-La Roche

1997.12

肾移植急性排斥

Ibritumomab tiuxetan (Anti-CD20)

Zevalin (鼠源,杂交瘤)

IDEC

2002.2

B细胞non-Hodgkin's淋巴瘤

体内诊断用鼠源单抗成像剂(Imaging agents of murine monoclonal antibodies)

Technetium-99 acritumomab,

Anti-CEA

CEA-Scan

Immunomedics

1996.6

转移性直肠结肠癌成像

Indium-111 Imciromab pentetate,

Anti-human cardiac myosin

MyoScint

not on market

Centocor

1996.5

心肌梗死成像

Technetium-99 Nofetumomab,

Anti-carcinoma-associated antigen

Verluma

not on market

Boehringer Ingelheim/NeoRx

1996.8

小细胞肺癌成像

Indium-111 Capromab pendetide, Anti-PSMA, a tumor surface antigen

ProstaScint

 

Cytogen

1996.10

前列腺癌成像

Indium-111 satumomab pendetide, Anti-TAG-72, a tumor-associated glycoprotein

OncoScint CR/OV

not on market

Cytogen

1992.12

结肠直肠、卵巢癌成像

cell/tissue therapy (tissue engineering products):

Living human skin substitute,组织工程皮肤

Apligraf

Organogenesis/ Novartis

1998.5

胫静脉溃疡;糖尿病足部溃疡

autologous cultured chondrocytes,组织工程软骨

Carticel

Genzyme

1997.8

重建受损膝盖关节软骨

human dermal substitute,正在工程皮肤

Dermagraft

Advanced Tissue Sciences Inc./Smith & Nephew plc

2001.9

糖尿病足部溃疡

composite cultured skin,组织工程皮肤

OrCel

Ortec International

2001.2

烧伤

Others:

Alefacept,LFA3-Fc融合蛋白

Amevive (CHO)

Biogen/Idec

2003.1

中重度银屑病

Etanercept,TNFR-Fc融合蛋白

ENBREL (CHO)

Amgen/Wyeth

1998.11

中重度类风湿关节炎;银屑病

Drotrecogin alfa,活化蛋白C

Xigris (CHO)

Eli Lilly

2001.11

脓毒症

 

2   欧盟批准的生物技术药物

生物技术药物的市场份额基本代表了某个地区生物制药发展的水平。2002年IMS的统计数据,以美国为主的北美生物制药的销售额占全球份额的58%,欧盟的生物制药的水平仅次于美国,销售额占全球份额的22%,日本排第三,但只有9%的市场份额,而所有其他国家的生物制药产业的销售额总和也不过占11%的市场份额[4]。因此,即便是欧盟,生物制药的水平与美国相比仍有相当差距。表2为截止到2003年底欧盟EMEA批准的所有基因重组的生物技术药物。欧盟批准了49种基因重组蛋白质药物、11种基因重组治疗性抗体和5种基因重组疫苗。在这些药物中,大部分是美国FDA首先批准再在欧盟获得批准的,因此基本上与美国FDA批准的生物技术药物雷同。从表2还可看出,在生物制药的发展初期,相同的药物如胰岛素、EPO、tPA、G-CSF、干扰素、生长激素等EMEA批准的时间比FDA晚5-6年时间,但在1990年代后期,同一产品批准上市时间欧盟只比美国相差1年左右,而最近两年批准的治疗性抗体药物Alemtuzumab(Campath®)、Adalimumab(Humira®)、Cetuximab(Erbitux®)等,二者基本是同步的,表明欧盟的生物制药正在快速成长。

除了与FDA批准的相同的生物技术药物外,欧盟也批准了几种还未在美国获准上市的药物(表2中带*者),不过这些药物并没有特别之处,许多只是相同蛋白的不同亚型,如美国只批准了EPO-a,而欧盟除EPO-a外,还批准了EPO-b 和EPO-d;又如FDA只批准了Algasidase-b治疗Fabry’s病,而欧盟同时批准了Algasidase-a和b。有些药物是用不同表达系统表达的相同蛋白,如欧盟批准了用CHO表达的糖基化G-CSF和用E coli.表达的G-CSF。有些是美国仍处于临床试验阶段的药物,如乙肝大S疫苗(第三代乙肝疫苗),在美国已进入III期临床,乙肝大S疫苗对于我国这样一个乙型肝炎大国来讲应有重大意义,但由于它是CHO细胞表达的产物,国内很多研究者将会望而却步。

 

表2  截止至2003年底欧盟批准的基因重组生物技术药物

药物

适应证

公司

首次批

准时间

表达

系统

基因重组治疗性蛋白:

Insulin,胰岛素

糖尿病

Lilly Industries

Novo Nordisk

Hoechst

12/1987

E coli.

Yeast

Interleukin-2,白介素-2 (IL-2)

肾瘤、黑色素瘤

Chiron

12/1989

E coli.

Somatotropin,人生长激素

矮小症

Lilly

Pharmacia

Serono Pharma

Novo Nordisk

02/1991

E coli.

C127细胞

Glucagon,胰高血糖素

低血糖症

Novo Nordisk

03/1992

Yeast

Erythropoietin b,促红细胞生成素-b (EPO-b)

肾性贫血

Boehringer Mannheim

05/1992

CHO

Interferon g-1b,干扰素 g-1b

慢性肉芽肿病

Boehringer Ingelheim

06/1992

E coli.

Interferon a-2b,干扰素 a-2b

白血病、肿瘤、疱疹

Essex Pharma

03/1993

E coli.

Erythropoietin a,促红细胞生成素-a (EPO-a)

肾性贫血

Janssen-Cilag

04/1993

CHO

GM-CSF(Molgramostim)

白细胞减少

Essex Pharma

04/1993

Yeast

Interferon a-2a,干扰素 a-2a

白血病、肿瘤、疱疹

Hoffmann-La Roche

kohl pharma

04/1993

E coli.

Factor VIII,凝血因子VIII

血友病A

Bayer

Baxter Deutschl

Armour Pharma

07/1993

BHK

CHO

G-CSF(glycosylated),糖基化G-CSF*

白细胞减少

Rhône-Poulenc

Rorer GmbH

Chugai

10/1993

CHO

tissue plasminogen activator,组织型纤溶酶原激活剂 (t-PA)

急性心肌梗死

Dr. Karl Thomae

04/1994

CHO

Glucocerebrosidase,葡糖脑苷脂酶

Gaucher's病

Genzyme B.V.

06/1994

CHO

G-CSF,粒细胞集落刺激因子

白细胞减少

Hoffmann-La Roche

kohl pharma

08/1994

E coli.

human DNAse,DNA酶

囊性纤维化

Hoffmann-La Roche

09/1994

CHO

Follitropin alpha,促滤泡素

不孕症

Serono

10/1995

CHO

Interferon b-1b,干扰素b-1b

多发性硬皮症

Schering AG

11/1195

E coli.

Factor VII,凝血因子VII

血友病A和B

Novo Nordisk

02/1996

BHK

Insulin, Lispro,胰岛素突变体(速效)

糖尿病

Lilly

05/1996

E coli.

Follitropin-b,促滤泡素-b

不孕症

Organon

10/1996

CHO

Reteplase,t-PA突变体(r-PA)

急性心肌梗死

Boehringer Mannheim

11/1996

E coli.

Factor IX,凝血因子IX

血友病B

Genetics Institute

08/1997

BHK

Interferon beta-1a,干扰素b-1a

多发性硬皮病

Biogen France S.A.

Ares-Serono

03/1997

CHO

Hirudine,水蛭素

抗凝

Behringwerke

03/1997

Yeast

Desirudine,水蛭素突变体*

抗凝

Ciba Europharm

03/1997

Yeast

Calcitonin,降血钙素*

骨质疏松;Paget’s病;高钙血症

Unigene UK

01/1999

 

Interferon alfacon-1,超级a干扰素

丙肝

Yamanouchi

02/1999

E coli.

rhPDGF,血小板衍生生长因子

糖尿病溃疡

Janssen-Cilag

03/1999

Yeast

TNFa-1a,肿瘤坏死因子a-1a*

肿瘤手术后的辅助治疗

Boehringer Ingelheim

04/1999

E coli.

Moroctocog a,凝血因子VIII(无B链)

血友病

Genetics Institute

04/1999

CHO

Thyrotropin alfa (TSH),促甲状腺素

甲状腺扫描检查

Genzyme

07/1999

CHO

Insulin aspart,胰岛素突变体(速效)

糖尿病

Novo Nordisk

09/1999

Yeast

Peginterferon a-2b,PEG化干扰素a-2b

丙肝

Schering-Plough

05/2000

E coli.

Insulin glargin,胰岛素突变体(长效)

糖尿病

HMR Deutschland /Aventis S.A.

06/2000

E coli.

Etanercept,TNFaR-Fc融合蛋白

类风湿关节炎

Wyeth-Lederle

02/2000

CHO

Rasburicase,尿酸水解酶

肿瘤诱发的高尿酸症

Sanofi S.A.

02/2001

Yeast

Tenecteplase,t-PA突变体(TNK-tPA)

急性心肌梗死

Boehringer Ingelheim

02/2001

CHO

Choriogonadotropin a,绒膜促性腺激素(hCG)

不孕症

Ares Serono

02/2001

CHO

Lutropin a,促滤泡素突变体*

不孕症

Ares Serono

02/2001

CHO

Darbepoetin a,EPO突变体

肾性贫血

Amgen Europe

06/2001

CHO

Agalsidase-a,半乳糖苷酶-a* (a-galactosidase)

Fabry’s病

TKT Europe

08/2001

CHO

Agalsidase-b,半乳糖苷酶-b (b-galactosidase)

Fabry’s病

Genzyme

08/2001

CHO

Anakinra(IL-1Ra),IL-1受体拮抗剂

类风湿关节炎

Amgen GmbH

03/2002

E coli.

Dynepo,EPO-d*

肾性贫血

Aventis S.A.

02/2002

CHO

Pegfilgrastim,PEG化G-CSF

白细胞减少

Amgen Europe

08/2002

E coli.

Drotrecogin a,活化蛋白C

严重脓毒症

Eli Lilly

08/2002

CHO

Dibotermin a,骨形成蛋白(BMP)

胫骨骨折

Genetics Institute

09/2002

CHO

Aldurazyme,粘多糖-a-L-艾杜糖醛酸水解酶(Laronidase)

粘多糖贮积病

Genzyme

06/2003

CHO

重组治疗性抗体:

Abciximab(ReoPro®)

抗血小板凝聚

Centocor

05/1995

NS0

Votumumab(Humaspect®)*

结肠癌体内检测

Organon Teknika

11/1996

动物

细胞

Rituximab(Mabthera®)

non-Hodgkin's淋巴瘤

Roche

1998

CHO

Basiliximab(Simulect®)

肾移植急性排斥

Novartis

10/1998

鼠骨

髓瘤

Daclizumab(Zenapax®) 

肾移植急性排斥

Roche

02/1999

CHO

Palivizumab (Synagis®)

呼吸道合胞病毒感染

Abbott

05/1999

NS0

Infliximab(Remicade®)

Crohn病;类风湿关节炎

Centocor

08/1999

NS0

Trastuzumab(Herceptin®)

转移性乳腺癌

Roche

09/2000

CHO

Alemtuzumab(Campath®)

慢性淋巴细胞白血病

Millenium/Ilex

03/2001

CHO

Adalimumab(Humira®)

重度类风湿关节炎

Abbott

03/2003

动物

细胞

Cetuximab(Erbitux®)

转移性结肠癌或直肠癌

ImClone/Merck

02/2004

鼠骨

髓瘤

基因重组疫苗:

hepatitis-B antigen,乙肝小S疫苗

预防乙肝感染

SmithKline

09/1989

Yeast

Triacelluvax®,three recombinant B. pertussis toxins*

预防破伤风、白喉、百日咳

Chiron S. p. A.

01/1999

 

乙肝大S抗原 (pre-S1, pre-S2, S)*

预防乙肝感染

Medeva Pharma

03/00

CHO

glycosylated recombinant diphteria toxin CRM197*,糖基化重组白喉毒素

预防肺炎球菌感染

Wyeth-Lederle

02/2001

 

Lyme disease vaccine,莱姆病疫苗

预防莱姆病

Wyeth-Lederle

02/2001

E coli.

* 带*者为获得EMEA批准而还未获得FDA批准的生物技术药物

 

3   中国批准的生物技术药物

    中国的生物制药经过近20年的发展,取得了一些成绩,但是与欧美相比,差距不是缩小了,而是落得更大。表3是我国SFDA批准上市的所有生物技术药物(参考文献[10],有补充和修改),它反映了我国生物制药的现状;而表4是截止至2004年5月所有在中检所完成或正在进行的生物技术药物[9],它不仅反映了我国生物制药的现状,更反映了我国生物制药的未来,因为所有进行临床前试验、临床试验和生产的生物技术药物都必须先通过中检所的质量控制和检定,即表4就是我国生物制药的全部。

从表3和表4看我国生物制药的现状和未来,有以下特点(其中不少特点是非常令人忧虑的):

3.1   大肠杆菌表达的产品占绝对统治地位

欧美国家哺乳动物细胞表达的产品种类占60%-70%[8],市场份额占65%-70%以上[1],并且这个比例还有迅速扩大的趋势,2003年6月-2004年6月全球销售额最高的10个生物技术药物中,哺乳动物细胞表达的产品占8个,并且年销售额超过20亿美元的前6位的生物技术药物全部是哺乳动物细胞表达的产品[1]。而我国已批准上市的生物技术药物中只有EPO、CHO表达的乙肝疫苗、p53重组腺病毒注射液等为哺乳动物细胞表达的产品,而且在代表我国生物制药未来的表4中也很难找到用哺乳动物细胞表达的产品,只有尿激酶原、凝血因子(但还处于临床前研究)和几家进口的产品如重组人促滤泡激素、重组人绒促性素、重组人促黄体激素为CHO表达的产品,与欧美的以CHO细胞为代表的哺乳动物细胞表达产品占绝对优势形成了鲜明对比,中国的生物制药的未来不容乐观。

3.2   同一产品生产厂家多、生产规模小,低水平重复建设浪费了大量宝贵资源。

由于大肠杆菌的发酵技术以及产物的纯化技术都是相对简单的生物制药生产技术,容易掌握,而这些产品的基因及蛋白序列都没有专利保护(生产工艺的专利几乎对产品的开发没有任何限制作用),因此大肠杆菌表达的干扰素、白介素、G-CSF、肿瘤坏死因子等生长因子在国内都是十几家甚至几十家生产商,而生产规模均在十几克甚至几克/年水平即实验室规模,鲜有超过100g重组蛋白/年这种只能称为中试规模生产能力的生产商。这种局面不仅浪费了大量的人力财力,导致许多涉足“钻石产业”的生物制药企业不仅没有得到钻石,只能勉强维持甚至入不敷出,而且使得我国有限的资源不能分配到真正有发展前途、代表生物制药主流的以哺乳动物细胞表达的产品的研究、开发与生产上。

3.3   动物细胞大规模培养技术的高门槛严重阻碍了我国生物制药产业的发展

由于动物细胞培养技术的复杂性,尽管EPO和乙肝疫苗的使用剂量只有微克级水平,但是我国批准上市的仅有的CHO细胞表达的两种产品EPO和乙肝疫苗的生产还处于非常原始和初级的状态,许多厂家甚至还是用转瓶培养生产,可以说虽有20几家EPO生产商,但无一家年生产能力达到20-30g/年(按EPO最低售价60元/支计算,年产值5千万-1亿元)这种实验室规模的产量。如果微克级剂量药物的开发还困难重重,那么剂量在克级/人的抗体类药物则在中国几乎不可能生产。

而CHO表达的乙肝疫苗虽然早在1989年便获得新药证书,而且国家和企业也投入了巨资使其产业化,但是动物细胞大规模培养技术仍未很好解决,市场上至今仍难以看到基因重组乙肝疫苗(CHO)产品。事实上,CHO表达的乙肝疫苗产业化并非难事,如果能达到年产100g中试生产规模,便可以实现年产2千万支疫苗(5mg/支,酵母表达的乙肝疫苗市场售价为9元/支),产值接近2亿/年。要达到年产100g生产规模,若采用欧美发达国家常采用的批式培养模式及其相关技术,那么一般需要1000L左右规模的反应器,因为2002年全球动物细胞培养用的反应器总规模为500000升(不包括几百升以下的中试规模反应器),而所有哺乳动物细胞培养生产的重组蛋白药物小于200kg,生产成本则

表3  截止到2004年7月我国SFDA批准上市的生物技术药物

名称

适应证

生产企业

干扰素 

    IFN-a1b*

    IFN-a1b(滴眼液)

    IFN-a2a

    IFN-a2a(栓剂)

    IFN-a2b

    IFN-a2b(凝胶剂)

    IFN-g

 

乙肝、丙肝

病毒性角膜炎

乙肝、丙肝

妇科病

乙肝、丙肝

疱疹等

类风湿

 

深圳科兴、上海生研所、北京三元

长春生研所

长春生研所、长生药业、三生药业、新大洲、辽宁卫星、上海万兴

武汉天奥

安科、汉生、华新、鼎力、远策、华立达、英特龙、里亚哈尔、长春生研所

合肥兆峰

上海生研所、克隆、丽珠

白介素2

    IL-2

    125Ala IL-2*

    125Ser IL-2*

 

癌症辅助治疗

癌症辅助治疗

癌症辅助治疗

 

四环、华新、长春生研所、三生、长生、金泰、瑞德、金丝利、科兴、康利

北京双鹭

山东泉港、辽宁卫星

G-CSF 

白细胞减少症

杭州九源、北京双鹭、长春金赛、苏州中凯、上海三维、北海方舟、特宝、山东科兴、新鹏、格兰百克、齐鲁、成都蓉生、里亚哈尔、华北制药、汉进

GM-CSF

白细胞减少症

厦门特宝、华北制药、北医联合、里亚哈尔、海南华康、顺德南方、上海海济、金赛、淮南福寿、辽宁卫星、上海华新

rhTNFa**

肿瘤辅助治疗

三九、昂立等

红细胞生成素EPO

肾性贫血

三生、华欣、山东科兴、克隆、成都地奥、山东阿华、四环生物、华北制药

重组链激酶SK*

溶栓

上海医大实业、金泰

重组葡激酶SAK*

溶栓

中科院上海植生所等

碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)*

  人bFGF

  牛bFGF融合蛋白

 

 

创伤、烧伤(外用)

创伤、烧伤(外用)

 

 

北京双鹭

珠海东大、长生药业

表皮生长因子EGF*

  EGF衍生物*

创伤、烧伤

创伤、烧伤

海大江、四环生物

深圳华生元

生长激素GH

矮小病

金赛、安科、恒通、联合赛尔、医进

人胰岛素

糖尿病

通化东宝、科兴、医进

白介素11(IL-11)

血小板减少症

北京双鹭

抗IL-8鼠源单抗乳胶剂*

银屑病

东莞宏远逸士

Anti-CD3鼠源单抗

抑制移植排斥

武汉生研所等

[131I]肿瘤细胞核嵌合抗体注射液*

实体瘤

上海华晨

乙肝疫苗

预防乙肝

深圳康泰、北京生研所、华北制药

痢疾疫苗*

预防痢疾

兰州生研所、军科院

霍乱疫苗*

预防霍乱

军科院(联合赛尔)

p53重组腺病毒注射液*

肿瘤

深圳赛百诺

* 带*者为欧盟和美国都尚未批准的生物技术药物;带**者即TNFa欧盟已批准但未获美国FDA批准。


 

  • 上一篇文章:

  • 下一篇文章:
  • 蛋白多肽类药物临床前药动学实验室 YaoDongXue.Cn 网站备案编号:苏ICP备11051587号
     中国药科大学江宁校区(南京龙眠大道639号)