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对肽治疗药物发展的未来方向
作者:蛋白质药…    文章来源:www.yaodongxue.cn    点击数:    更新时间:2014-4-10          ★★★【字体:

中国药学人才网 

对肽治疗药物发展的未来方向
Future directions for peptide therapeutics development
2012年对肽治疗药数量空前的上市批准对在临床管道中基于创新肽药物可能是预示.
Allan A. Kaspar1和Janice M. Reichert2(通讯作者)
1 CovX/Pfizer Worldwide Research和Development,9381 Judicial Drive,Suite 200,San Diego,CA 92121,美国;2 Reichert Biotechnology Consulting LLC,247 Prospect Street,Framingham,MA 01701 508 808-8311,美国
Drug Discovery Today _ Volume 18,Numbers 17/18 _ September 2013
汤教授注:这篇文章收集了许多资料并进行了很好分析和预测,为了让读者提供已批准治疗肽使用说明书的连接,以便于读者深入了解。
 
1990年代后期和2000年代肽治疗药发展令人注目的扩展导致在2012年一个数量空前的上市批准和已提供强健管道在剩余的2010年代期间提供众多批准。为记录管道当前状态,我们收集了在临床研究和监管审评,以及那些最近批准肽治疗药的资料. 在这个基础评述中,我们提供管道概观,包括治疗领域和分子靶点,集中在胰高血糖素样肽1受体激动剂。分析了潜在扩展领域,例如约束肽和肽–药物结合物。
引言
2012年被证明是肽治疗药扇面卓越的一年。1990年代后期和2000年代期间这些药物的商业临床管道的扩展最终导致在 2012年对6个肽首次上市批准,接受批准作为新分子实体在单一年中为历届之最。美国被批准所有6个肽(即lucinactant,peginesatide,pasireotide,carfilzomib,利那洛肽[linaclotide],teduglutide);在欧盟被批准5/6(除peginesatide外)。对另外批准短期前景极佳,因为管道包括12个以上分子在临床晚期研究和两个肽上市申请(即afamelanotide,albiglutide)正在进行监管审评。但是2013年,到目前为止已经看到了好坏参半的结果。已被首次授予批准一个肽(即lixisenatide),但在2012年批准一个肽(即peginesatide)因为安全性问题被撤销。
肽作为治疗药物发展中最近的成功,最注目的是胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)激动剂例如利拉鲁肽[liraglutide](Victoza®),很可能在这个扇面刺激更多增长。为跟踪对肽治疗药发展趋势,我们从公共领域收集被商业公司临床研究承办的当前肽数据(如公司网站,clinicaltrials.gov,医学文献)。收集的专门数据包括肽的一般描述(如氨基酸序列,修饰),靶点和发展状态(即临床研究期,监管审评,上市)。被包括任何长度的合成肽和重组肽直至50个氨基酸;被修饰的肽(如连接至白蛋白,免疫球蛋白)和半合成肽在一例至一例逐个考虑是否纳入(方框1阐明数据来源和纳入和/或排除标准)。由商业承办肽治疗药基金会的曾评价临床研究中补充和更新维持一个肽治疗药数据组。
方框1 数据来源和定义
2008和2011年间肽治疗药基金会(PTF)维持和建立公众可得到的已进入临床研究的商业承办蛋白质治疗药一个数据组。这个数据收集展示在此分析扩展和更新的PTF的数据组,它在2012年中期被撤销。被收集数据来自公共领域(如clinicaltrials.gov,PubMed,公司和监管机构网址)。资料被商业数据库(如Thomson Reuters PartneringTM,Thomson Reuters IntegritySM,Sagient Research Systems BioMedTracker)可得到的交叉引用。据我们所知数据组~440个肽至2013年2月中期是准确的;但是,应该注意到有些数据(如发展状态)随时间变化由于临床管道高度动态性质随时间变化。对纳入数据组,肽被定义为两个氨基酸彼此通过一个酰胺或二硫键偶联组成一个生物活性分子。所有长度的合成肽,包括那些结合至蛋白质,和重组肽直至50个氨基酸被纳入;但是,排除重组蛋白质,包括胰岛素。纳入有肽部分分子对生物学活性有贡献但没有药理学活性(如NGRhTNF)。逐一逐一(case-by-case)基础上评价纳入,但不是类别。排除发酵生产的肽。因为通过独特物质组成定义,每个肽只纳入1次(即对各种制剂,剂量,给药途径和发展的不同阶段被包括在单一记录中)。根据最先进的临床研究被赋予发展状态而根据最先进临床研究适应证对每个肽赋予单一治疗领域。
在此,我们分析了最近批准产品和那些可能马上可能被批准,和提供管道的概观着重于2013年研究可能完成进行评价和那些最近进入研究的肽。目前重点具有增强性能肽的发展(如延长半衰期,双重国贤激动剂)和还讨论了创新方式可能性例如肽– 药物结合物和约束肽(constrained peptides)作为治疗药物。由于在此描述肽涉及大量文献,仅提供选择的参考资料。
最近批准和在审评中肽治疗药
美国和欧洲是所有类型药物的主要市场和,作为结果,对肽治疗药首次批准曾主要发生在这两个区域之一。在2001至2012年阶段期间所有19个肽在美国被批准在或美国或欧洲首先批准。在2012年对肽治疗药批准的巨大数量后美国的批准率大大增加;率上升从2000年代的1.3个每年至2010年代头3年的3个每年。在2012年批准6个肽平均,临床发展和美国批准期长度,所有都接受标准审评分别为9和2.1年,但是中位期长度与平均比较为令人注目地缩短(分别7.8和0.95年)。
在2012年中批准的肽(表1)其数量和用途的多样性是令人注目的。两个(即利那洛肽[linaclotide],teduglutide)是为胃肠功能紊乱,一个(即lucinactant)是肺表面活性剂用于预防在高危早产儿呼吸窘迫综合征,一个(即peginesatide)是在慢性肾病成年透析患者治疗为贫血,一个(即pasireotide)被用于治疗成年库欣氏病患者[Cushing’s disease]患者不能选择垂体手术或已不能治愈和一个(即carfilzomib)是为治疗血液癌症。尽管肽常被认为为静脉(i.v.)给药药物,只有六分之一的肽(即carfilzomib)是唯一静脉给药。3个(即peginesatide,pasireotide,teduglutide)可被皮下给药(s.c.),一个被吸入(lucinactant)和一个(即利那洛肽)是口服输送。
尽管在2012年6个批准对行业是一个重大壮举,批准的不到1年后自愿召回1个(即peginesatide) 显示药物发展的风险和不可预测性。召回是批准后报告首次静脉给药后患者立即发生超敏性反应的结果;3个病例导致死亡。召回包括 i.v.和s.c.制剂的peginesatide。药物临床试验期间没有确定安全性问题。FDA医学审评事实上表明给予1或更多剂药物的超过2300例患者中没有报告超敏性或过敏型反应[1]。在写本文时,时间太早不知道peginesatide如何或是否再次在临床使用,但可肯定这个结果凸显药物发展的风险和批准后监察在鉴定安全性问题的力量。

1http://blog.sina.com.cn/s/blog_5948305d01012p8l.htmlhttp://protangzm28242.blogbus.com/logs/197633170.html

2 http://blog.sina.com.cn/s/blog_5948305d010137py.htmlhttp://protangzm28242.blogbus.com/logs/210206845.html

3http://blog.sina.com.cn/s/blog_5948305d0101bd0e.htmlhttp://protangzm28242.blogbus.com/logs/226194721.html

4 http://blog.sina.com.cn/s/blog_5948305d010175he.htmlhttp://protangzm28242.blogbus.com/logs/220504696.html

5http://blog.sina.com.cn/s/blog_5948305d01018nik.htmlhttp://protangzm28242.blogbus.com/logs/221623335.html

 http://blog.sina.com.cn/s/blog_5948305d0101h9jd.htmlhttp://www.blogbus.com/protangzm28242-logs/235954310.html

7http://blog.sina.com.cn/s/blog_5948305d0101h8ro.htmlhttp://www.blogbus.com/protangzm28242-logs/235954310.htm
2013年2月1个肽治疗早已被批准。Lixisenatide(Lyxumia®;Sanofi)见表1注释7,一种GLP-1R激动剂,在欧洲被批准作为2型糖尿病治疗;产品在美国正在进行监管审评。Lixisenatide将与其他两个早已在欧洲和美国为2型糖尿病上市的GLP-1R激动剂肽竞争,艾塞那肽[exenatide](Byetta®,Bydureon®;Bristol-Myers Squibb)和利拉鲁肽(Victoza®;Novo Nordisk),艾塞那肽在2005年在美国第一个批准,而利拉鲁肽在2009年在欧洲第一个被批准。三个产品都是皮下给药,但它们的给药频度不同。上市艾塞那肽的制剂为Byetta®是每天给药2次。Bydureon®是艾塞那肽的一种缓释剂型2012年在美国首先批准,每周给药1次。利拉鲁肽和lixisenatide都是每天给药1次。
两个肽治疗药都尚未在任何国家批准2013年2月正在进行监管审评。Albiglutide (GlaxoSmithKline),一种GLP-1R激动剂肽融合至人血清白蛋白(HSA),作为一种2型糖尿病治疗与每周1次给药在欧洲监管审评。照片防护剂[photoprotectant]afamelanotide(Clinuvel Pharmaceuticals),一种黑皮质素[melanocortin]1受体激动剂,正在欧洲审评为红细胞生成性原卟啉[erythropoietic protoporphyria](EPP),一种特征为对阳光严重反应罕见遗传病。Afamelanotide,通过一种可溶解的 s.c.植入剂输送,每两个月给予1次,在美国和欧洲中获孤儿药物指定为治疗EPP和日光性荨麻疹。
图1 在临床研究肽的治疗领域;数据至2013年2月15日。缩写:CNS:中枢神经系统;CV:心血管
肽治疗药管道
当前的临床管道由128个肽治疗药组成,在I期研究有40个,已进展至I/II期或II期研究74个和在II /III期或III期研究14个。处在发展各期的肽正在对广泛各种各样的适应证进行评价(图1)。在I期和II期中治疗领域(TAs)的多样性比III期大大地较高,至少部分是在早期的肽数比关键研究较多的结果。在一起考虑,在I期和II期研究排名最前两领域组成肽的少数(分别为40%和29%) 但大多数(即57%)在III期研究。对I和II期肽前两个领域是代谢疾病和肿瘤学,而在III期前两位领域肿是瘤和感染病。
在2013年观察的肽 
进入关键研究意向提供安全性和疗效数据支持一个上市申请代表药物发展的一个里程碑。当前在III期研究的14个肽中(表2),4个(即NGR-hTNF,oritavancin,dulaglutid BA058和NX1207) 被估计在2013年日期完成研究。这些研究结果可能决定分子是否进展至发展或至监管审评。NGR-hTNF(MolMed)由一个肿瘤归巢肽[tumor-homing](Asn-Gly-Arg;NGR)[2]结合至人肿瘤坏死因子(hTNF)组成[3]。正在一项既往治疗过的有晚期恶性胸膜间皮瘤患者III期研究中与安慰剂和BIC比较(即NCT01098266):每周(0.8 mg/m2)低剂量的GR-hTNF与研究者选择的最佳单药化疗组合(即阿霉素[doxorubicin],吉西他滨[gemcitabine]或长春瑞滨[vinorelbine])。研究估计完成日期是2013年2月。在联合治疗中的NGR-hTNF也正在II期研究被评价,该研究在2013年2月招募非小细胞肺癌,软组织肉瘤和卵巢癌患者。

Oritavancin(The Medicines Company),一个半合成脂糖肽,正在两项相同设计III期研究,SOLO-1(即NCT01252719)和SOLO-2(即NCT01252732)进行评价这两个抗生素[4]。两项III期研究都被设计评估oritavancin相比万古霉素[vancomycin]对易感性革兰氏阳性所致感染,包括甲氧西林耐受金黄色葡萄球菌(MRSA)急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)的治疗的疗效,安全性和耐受性。2012年12月Medicines公司宣布了SOLO-1研究的顶线结果表明按照美国和欧盟监管结构要求的终点进行疗效分析oritavancin不劣于万古霉素,而两药的安全性图形相似。SOLO-2研究的完成日期估计在2013年6月。
GLP-1R激动剂dulaglutide(Eli Lilly)在至少14项有2型糖尿病患者II/III期或III期研究,包括8项AWARD研究曾被或正在被评价。在AWARD研究系列,每周皮下给予dulaglutide正在2型糖尿病患者中与其他糖尿病药物(即艾塞那肽,甘精胰岛素[insulin glargine],二甲双胍[metformin],西他列汀[sitagliptin],利拉鲁肽)或安慰剂比较。AWARD-1至AWARD-5研究在2012年完成;AWARD-6,-7和-8在2014–2015期间完成。研究地点位于日本Dulaglutide正在招募2型糖尿病患者为两项正在进行III期研究(即NCT01468181,NCT01584232);这些研究完成日期估计分别在2013年7月和12月。
一项III期研究(即NCT01343004)正在评价BA058的一个皮下制剂(Radius Health),an类似物 of 甲状旁腺激素相关蛋白[human-parathyroid-hormone]-相关蛋白,为预防有严重骨质疏松症走动和处于骨折风险的绝经后妇女中骨折。在这项研究中正在比较BA058和特立帕肽[teriparatide] 每天皮下给药的疗效,估计在2013年12月完成。NX1207(Nymox),一种促凋亡肽[5],在良性前列腺增生患者进行评价在三项III期研究。在一项III期试验(即NCT01438775)评估在早期美国研究以前接受注射患者给予第二次经直肠前列腺内注射NX1207的安全性和疗效,估计完成日期在2013年1月。两项附加III期研究(即NCT00918983,NCT00945490)在2013年11月完成。
肽在概念证明研究中
在管道中发现在II期的肽治疗药多样性最大,一组包括74个肽(在I /II期11个和在II期研究63个)。在这组中代表分子格式(如肽连接至小分子,脂质,碳水化合物,生物大分子,聚乙二醇或蛋白质)和作用机制的各种各样(如细胞-靶向肽,细胞-穿透肽),和它们正在13个以上治疗领域评价作为疾病治疗。
在II期研究中9个肽(12%)被设计成掺入部分增强分子的功能。这些其中,两个肽(即zoptarelin 阿霉素,EP100)特别例子可以用肽分子多样性。两个分子都是细胞-靶向肽由一个促黄体激素释放激素[luteinizing-hormone-releasing hormone](LHRH)受体-靶向配体连接至一个细胞毒素,和从而被分类为肽–药物结合物(PDCs) – 二者都正在被研究作为癌症药物。Zoptarelin阿霉素(Aeterna Zentaris),也被成为AEZS108或AN152,由一个肽LHRH 类似物偶联导致小分子癌药物阿霉素组成。在EP100例子(Esperance Pharmaceuticals),细胞毒素部分是裂解肽CLIP71,破坏细胞膜。Zoptarelin阿霉素正在被研究作为一种治疗对各种各样LHRH受体-阳性肿瘤,包括尿道上皮癌,和前列腺,乳腺和卵巢癌[6]。一项在子宫内膜癌患者III期研究(即NCT01767155)比较zoptarelin阿霉素与阿霉素作为二线治疗,在写此文时对招募参加者没有公开。在有难治性或复发卵巢癌患者一项II期研究(即NCT01485848)EP100与紫杉醇[paclitaxel]联用正在与单独紫杉醇比较。研究估计完成日期是2013年10月。
在II期研究中两个肽(即G202,PRX302)是前药。G202的情况(GenSpera)一个毒胡萝卜素[thapsigargin]前药被前列腺-特异性膜抗原水解,是表达在肿瘤血管内皮细胞羧肽酶[7],从而 在肿瘤部位释放药物[8]。2013年1月开始一项G202的II期试验(即NCT01777594)作为在肝细胞性肝癌患者二线治疗,和2013年5月开始一项在去势-耐受前列腺癌患者II期研究(即NCT01734681)。PRX302(Sophiris Bio)是proaerolysin的被修饰形式被设计成被活性前列腺-特异性抗原(PSA),前列腺组织中发现的蛋白酶的激肽释放酶家族成员酶学裂解[7]。从而位于表达PSA细胞产生空隙形成的溶细胞性气溶素[cytolytic aerolysin][9]。2013年2月完成一项PRX302的I/II期研究(即NCT01454349)作为继发于良性前列腺增生症的下泌尿道症状治疗。
在II期研究中对四个肽的结合(即CBX129801,CVX060,LAPSExd4,PB1023)延长半衰期是合理的。肽典型地在循环中有短半衰期(即分钟),限制治疗用途。但是通过肽附着至分子例如聚乙二醇(PEG)或免疫球蛋白G(IgG)半衰期可被大大延长(即至天或周)。CBX129801(Cebix) 是一个聚乙二醇化形成的人类C-肽可s.c.给药每周1次;2012年10月在有轻-至-中度糖尿病周围神经病变1型糖尿病患者开始一项II期研究(即NCT01681290)。CVX060(Pfizer)和LAPSExd4 (Hanmi Pharmaceutical)是肽结合至IgG或一个IgG片段组成,和它们是每周给药1次。
医药行业对药物的设计可预计穿透细胞膜和靶向细胞内过程有浓厚兴趣。细胞膜对于许多药物的作用如同药物进入的有效屏障,包括肽,而其结果是当前在管道中少数肽有细胞内靶点。的确可进入细胞的肽典型地是阳离子或两性分子,包括有些掺入所谓细胞-穿透肽(CPP)序列(也被称为蛋白质转导结构域) 例如人类免疫缺陷病毒的转录式激活(TAT)序列[10]。在II期研究中肽,三个(即CBP501,AM111,ACT1)是细胞-穿透肽CPPs。由CDC25C的211–221残基连接至TAT组成,CBP501(CanBas)干扰CDC25C的磷酸化和结束[abrogates]DNA-损伤剂引起的G2抑制[arrest][11,12]。2012年11月完成一项有完全实体瘤和未用过化疗,恶性胸膜间皮瘤患者I/II期在两队列中CBP501,培美曲塞[pemetrexed]和顺铂[cisplatin]的联用研究(即NCT00700336)。相同药物联用作为一线治疗在非-小-细胞肺癌患者正在进行一项II期试验(即NCT00942825),但没有招募患者。AM111(Auris Medical),也被称为XG102和DJNKI1,包括 一个JNK-结合结构域和10个氨基酸TAT序列[13]。在临床研究中该肽曾评价作为听力丧失治疗。在一项初步I /II期研究11例有急性声损伤患者,鼓室内治疗似乎有治疗效应;因为研究没有包括一个对照组不可能定量获益[14]。2012年10月完成一项AM111的对急性内耳听力损失治疗II期研究(即NCT00802425)。替代人类免疫缺陷病毒的转录式激活[TAT],ACT1 (FirstString Research)探索一个16个氨基酸阳离子内化序列来触角[Antennapedia],果蝇同源异性蛋白[Drosophila homeoprotein],为输送连接蛋白[connexin] 43的C-端入细胞[15]。在印度进行三项II期研究评价ACT1对急性外科伤口瘢痕减小和糖尿病足和下肢静脉溃疡慢性伤口的治疗的安全性和疗效。
在I期研究的肽
肽治疗药发展对生物制药行业是实质利益信号,我们数据显示当前在I期研究中的肽一半以上是在过去两年内进入这个期发展(即23/40;58%)。与在II期中比较,在I期中有更大百分率肽是结合至另一个部分(分别12%相比20%)。在I期中肽的另一个特色是重点放在代谢紊乱疾病。 在I期中接近三分之一的肽意向治疗代谢紊乱疾病(与之比较II期和III期分别仅11%和8%),而大多数(85%)是GLP-1R的或单或双重激动剂。这种重点放在GLP-1R作为靶点反映对发展为糖尿病治疗创新肽是机会的认识,和在I期中两个肽(即RO6811135,ZP2929)是这类新药的实例 (即双重激动剂)。RO6811135(Hoffmann-La Roche)是一种GLP-1R的双重激动剂和胃抑制多肽(GIP)受体。在2013年1月在健康受试者中完成一项I期研究(即NCT01676584)研究RO6811135的安全性,耐受性,药代动力学和药效动力学。ZP2929(Boehringer Ingelheim/Zealand Pharmaceuticals)和TT401(Transition Therapeutics)是GLP-1R和胰高血糖素受体的双重激动剂。ZP2929正在被开发为对糖尿病和肥胖的治疗;在健康志愿者一项安全性和耐受性I期研究评估。在健康肥胖志愿者一项I期研究评价单次递升剂量TT401的安全性,耐受性和药代动力学。计划在肥胖2型糖尿病患者进行TT401的一项研究。
ALRN5281(Aileron Therapeutics)是进入临床管道约束肽的新类型的第一个。Aileron公司特色过程约束分子灵活性[flexibility]。 2013年1月开始在健康志愿者一项I期研究(即NCT01775358)正在评价s.c.给予ALRN5281,一种可能潜在治疗代谢紊乱疾病的生长激素释放激素激动剂的 安全性和耐受性。
在肽管道靶点的多样性
被研究肽治疗药适应证的多样性是直接来自其靶点的多样性的结果。在临床研究中对肽靶点多样性的定量分析是复杂的因为药物的某些有复杂或了解差的作用机制,或作用在多个靶点上。虽然,可得到数据表明在临床研究中一半以上的肽有独特靶点(即在管道只有一个肽已知作用在特殊靶点上)。管道肽的约10%靶向细菌,病毒或真菌有机体。作为组,肽靶向离子通道,非转导受体,泵和转运蛋白,受体酶,非酶跨膜蛋白质或细胞内靶点所有各类各组成总体管道的<10%。
最大的靶点组是由细胞表面分子组成,特别是G-蛋白偶联受体(GPCRs)。这个结果并不奇怪因为GPCRs的可接近性和多样化的功能使它们成为对任何组分药物有吸引力的靶点[16]。总体而言,在临床管道39%肽靶向GPCRs,这些有约三分之一靶向GLP-1和GLP-2受体,和其余靶向宽广各种各样其他GPCR靶点(图2)。

图2 在临床研究中肽的G-蛋白偶联受体靶点。在管道中用名称确定GPCR靶向2个或更多靶点;对一个肽GPCR靶点代表单一队列。当前数据为2013年2月;缩写:CXCR:趋化因子受体类型4;GLP:胰高血糖素样肽;GNRH-R:促性腺激素释放激素受体;GPCR:G-蛋白偶联受体。

GLP-1R激动剂
在临床研究中对肽治疗药被评价的最频繁单个靶点是GLP-1R。在2000–2012期间进入临床研究的265个肽治疗药中,32个(12.1%)是GLP-1R激动剂;所有其他靶点频数低于3%。对2型糖尿病药物该受体是被充分验证作为靶点[17,18]而,在大多数情况,GLP-1R激动剂曾被研究作为对糖尿病治疗。肽治疗药是天然选择对发展与其他方式比较(如抗体,小分子)因为GLP-1R的内源性配体,GLP-1(7–36)酰胺,是一个肽激动剂。截至2013年1月,三个GLP-1R激动剂被批准上市(即艾塞那肽,利拉鲁肽,lixisenatide),1个在监管审评(即albiglutide)和13个是在临床研究中进行评价(表3)。

自从2005年艾塞那肽的批准,在产品类别中一个令人注目的趋势是发展被设计,制剂化或输送可以给药频数少于艾塞那肽每天2次方案这类肽。GLP-1与其受体的结合引起许多生理学效应(如与糖尿病和肥胖治疗相关的胰岛素和胰高血糖素水平改变)但内源性配体在1–2分钟内被二肽肽酶4(DPP4)降解[19]。艾塞那肽,有一个半衰期~2.4小时[20],而lixisenatide专门被设计将耐受DDP4。尽管它有相似半衰期(2–4小时)[21],lixisenatide可每天给药1次[22]由于它对GLP-1R高亲和力[IC50 = 1.4 ± 0.2 nM与之比较对GLP-1(7–36)酰胺有5.5 ± 1.3 nM] [23]。利拉鲁肽的肽骨架通过加入一个脂质(即棕榈酸)被修饰。有一个半衰期13小时[24],利拉鲁肽可每天给药1次。产品延长作用图形来自通过自身-关联,结合血清白蛋白HSA和对DDP4降解抗力致缓慢吸收驱动[25]。
已经用几种方法实现发展可以每周给药的GLP-1R激动剂,能改进患者方便性和依从性。Albiglutide和dulaglutide包括GLP-1R激动剂肽基因融合至HSA或IgG。蛋白部分能够结合至新生儿Fc受体(FcRn)和随后保护细胞内降解[26,27]。HSA和IgG内源性形式有长半衰期(分别~19天和~26天)作为蛋白质FcRn介导的再循环的结果。Albiglutide由DDP4-耐受GLP-1(7–36)酰胺类似物串联重复融合至HSA组成;分子有半衰期6–7天[28]。Dulaglutide comprises a DDP4-耐受GLP-1(7–36)酰胺类似物融合至IgG4的Fc区被工程化减低结合至Fcg受体和对免疫原性潜力,和消除一半-抗体形成[29];它有半衰期约4天[30]。在2013年1月GlaxoSmithKline宣布上市申请对albiglutide作为成年对2型糖尿病治疗已递交 FDA; 2013年2月,dulaglutide在许多正在进行有2型糖尿病患者III期研究进行评价。
已在II期研究对2型糖尿病患者评价每周给药的GLP-1R激动剂semaglutide(Novo Nordisk)和PB1023(PhaseBio Pharmaceuticals)。Semaglutide是一个乙酰化GLP-1类似物有一个半衰期6–7 天[31,32]。 2013年早期开始, III期SUSTAINTM 6项研究(即NCT01720446)正在有2型糖尿病患者评价每周给予semaglutide的心血管和其他长期结局。PB1023是一个重组GLP-1类似物融合至一个专有的生物聚合物;2013年2月正在进行一项治疗不佳的2型糖尿病成年II期b研究(即NCT01658501)评价每周1次给药。发展可以每月给药或那些可经口服输送GLP-1R激动剂,患者有方便性和依从性给药方案也改进,几种这类产品备选物在早期临床研究(表3)。
自从2005年艾塞那肽被批准,已开发患者获益长效GLP-1R激动剂,但这个肽类别的演变未完成。改进产品可能来自发展双重激动剂靶向GLP-1R以及糖尿病相关另一个受体糖尿病[33]。如我们前面指出,三个双重激动剂,一个靶向GLP-1R和GIP受体(即RO6811135)和两个靶向GLP-1R和胰高血糖素受体(即ZP2929,TT401),在过去两年内进入I期。
除了2型糖尿病
因为大量资源致力于2型糖尿病GLP-1R激动剂的发展,在过去十年从这些药物与GLP-1R相互作用生理学反应完整范围的知识大幅增加。由商业和非商业机构承办的临床研究中正在探索GLP-1R激动剂在体重处理,心血管疾病和神经退行性变性疾病的潜在应用。在未来对GLP-1R激动剂产品为治疗,或预防例如肥胖,心肌梗死或阿尔茨海默氏病的情况的上市批准可以大幅拓展市场。但是这些另外适应证已完成相对少数研究。
在一项II期研究(即NCT00422058)在肥胖,非糖尿病受试者中评价利拉鲁肽被体重减轻。治疗 超过20周被很好耐受,与安慰剂比较诱导显著体重减轻和减低血压和糖尿病前期患病[34]。在延伸研究中(即NCT00480909)体重持续减轻超过2年和心血管风险因子改善[35]。对已完成III期SCALE™ – 维持研究(即NCT00781937)研究结果尚未得到其中评价利拉鲁肽对,非糖尿病受试者肥胖维持体重长期影响和通过4至12周低热量饮食诱导附加体重减轻。利拉鲁肽也还在有中度或严重阻塞性睡眠呼吸暂停肥胖,非糖尿病受试者进行评价在正在进行的III期SCALE™ –睡眠呼吸暂停研究(即NCT01557166)和肥胖,非糖尿病受试者III期SCALE™ – 肥胖和糖尿病前期研究(即NCT01272219)。分别在2013年7月和2015年2月完成这两项研究。由美国糖尿病和消化和肾脏病研究所承办的III期研究(即NCT00856609)正在在非糖尿病肥胖受试者评价艾塞那肽对能量消费和体重减轻的影响。估计研究在2013年2月完成。
最近曾综述GLP-1R激动剂潜在的有益心血管效应[36–38]。在临床研究中正在评价艾塞那肽,利拉鲁肽,lixisenatide和semaglutide对心血管结局发挥效应例如心血管-相关死亡,非致命性心肌梗死或非致命性卒中影响程度。在2型糖尿病患者中的III期EXSCEL研究(即NCT01144338) 正在比较标准医护有和无艾塞那肽对重大心血管结局,完成日期估计在2017年3月。The Phase III期LEADER1研究(即NCT01179048)是一项长期试验在2型糖尿病患者中确定利拉鲁肽对心血管事件影响;估计完成日期为2016年1月。III期ELIXA研究(即NCT01147250)正在评价在最近经受一次急性冠状动脉综合征事件的2型糖尿病患者中lixisenatide与安慰剂比较是否可减低心血管发病率和死亡率。估计完成日期是2014年5月。在2型糖尿病患者中Semaglutide的III期SUSTAINTM 6研究(即NCT01720446)正在评价用semaglutide的心血管和其他长期结局。
对GLP-1R激动剂作为对神经退行性变性疾病和先天性缺陷治疗的潜在作用已被阐明[39,40],但这个领域临床研究迄今主要由非商业承包者进行。美国国立衰老研究所正在承办一项II期研究(即NCT01255163)比较艾塞那肽与安慰剂确定对早期阿尔茨海默氏病或轻度认知障碍 长期治疗结局。英国伦敦大学学院正在承办一项II期研究(即NCT01174810)评价艾塞那肽作为对中等严重程度帕金森氏病治疗。丹麦奥胡斯大学承办的一项临床研究(即NCT01469351),正在评估利拉鲁肽对阿尔茨海默氏病患者退行性病变改变的影响。德国鲁贝克大学与诺和诺德合作,正在承办一项利拉鲁肽对健康受试者记忆影响的I期研究(即NCT01550653)。估计这些两项研究完成日期为21013年6月。
当前和未来商业影响
我们分析25个美国批准肽治疗药产品每年销售数据评估商业价值,2011年全球销售共计四十七亿美元$。7个产品有全球销售超过500百万(亿)。1个例外(即艾塞那肽),2009和2011间全球销售每年增长(图3)。醋酸格拉替雷[glatiramer acetate](Copaxone®为>四十亿美元;Teva Pharmaceutical Industries),一个为多发性硬化症治疗全球销售最高。在1996年在美国首次批准,由于产品专利2015年到期和从而可能是仿制制造商的目标。但是因为Copaxone®是一个复杂混合物,显示仿制品等效性可能是挑战。亮丙瑞林[Leuprolide](Lupron®;Abbott Laboratories),1984年在德国首次批准。2011年实现全球销售超过二十亿美元。.
5个肽产品,奥曲肽[octreotide](Sandostatin®;Novartis Pharmaceuticals),戈舍瑞林[goserelin] (Zoladex®;AstraZeneca)和利拉鲁肽(Victoza®;Novo Nordisk)有全球销售0.5–1.5十亿美元范围。奥曲肽,在1988年首次批准,靶向生长抑素受体,和它是一种对肢端肥大症和癌症患者症状治疗。戈舍瑞林在1987年首次批准,靶向促性腺激素释放激素受体,和为各种各样适应证上市,包括子宫内膜异位症的处理和晚期前列腺和乳癌姑息治疗。


图3 2009–2011年肽治疗药全球销售。各产品的商品名后指示上市批准的第一年。

对GLP-1R激动剂利拉鲁肽全球销售卓越增长,从2010年低于500百万美元$至2011年超过十亿美元对当前在管道中GLP-1R激动剂可能是预兆。在2002年首次批准重组甲状旁腺激素特立帕肽(Forteo®;Eli Lilly)在2011年有全球销售接近十亿美元。GLP-1R 激动剂艾塞那肽全球销售680百万美元,是我们分析7个产品2011年全球销售中最低。
已经上市许多年肽治疗药的商业价值是充分确定的,但可能大幅增加因为最近批准产品和那些对horizon赢得市场份额。2型糖尿病治疗的GLP-1R激动剂类别作为有令人注目的商业影响药物出现将可能随2型糖尿病流行会继续增长。利那洛肽预期将是高爆力巨型炸弹[blockbuster]有潜在世界范围销售十亿美元,根据全球患肠易激综合征估计63百万人。最近宣布Teduglutide价格为295,000美元每个患者每年,对这个孤儿药物可能导致年销售超过300百万美元。Pasireotide,一个独特生长抑素受体激动剂是在美国首先批准药物为库欣氏综合征和为肢端肥大症在III期,还显示为罕见疾病发展肽的生长潜力。从而,新肽治疗药在宽广范围适应证中提供显著商业价值,包括那些扩展市场例如糖尿病和肿瘤学以及孤儿适应证。
对肽治疗药未来方向
尽管迄今少数已进入临床管道,巨大努力正向着有创新的成分和作用机制肽的发展(如PDCs和约束肽)。这些方式的每一种都对当前被认为适于药物发展提供机会增加肽的功能性和扩展目标范围。已很好确定靶向细胞毒素或其他药物至细胞的概念,并已成功地利用抗体用作靶向方式应用[41]。截至2013年2月,三个抗体–药物结合物(ADCs;即gemtuzumab–ozogamicin,brentuximab–vedotin,trastuzumab–emtansine)已获得FDA批准,尽管其中之一(即gemtuzumab–ozogamicin)后来从市场撤销。这些上市批准来自对三个重要组成部分(即抗体-靶向剂,连接物和药物)几年研究的结果。在ADC领域中获得的知识可能使和加速PDCs的发展。
尽管名词ADC典型地指分子其中药物是特别地一个小分子,PDC类别包括肽连接至有各种各样组合的治疗剂。在管道中的PDCs包括NGR-hTNF(III期),AEZS108(II期)和EP100(II期)。如前所述,这些分子分别包括一个蛋白质(TNF),一个小分子(阿霉素)和一个肽(CLIP71)作为药物部分。未来几年在临床研究中可见到PDCs数目和多样性大幅增加。作为可能性的实例,2012年12月Shire和Arrowhead Research宣布他们有利用Arrowhead公司的归巢肽[homing peptide]平台和Shire公司的治疗有效载荷[therapeutic payloads]研究合作和授权协议开发PDCs。扩展超出肿瘤血管靶向和增加药物作用机制的多样性可能扩展PDCs肿瘤学和其他治疗领域用途。
约束肽[Constraining peptides]至特定活性构象可产生高亲和力化合物是结构上稳定和耐受蛋白酶降解,因此改进其药理学性质。控制3维形状的能力与典型未约束肽比较可能也使分子的设计更有可预测的细胞渗透性,打开了对靶向细胞内过程潜力。几家商业公司(如Encycle Therapeutics,Lanthio Pharma,Pepscan Therapeutics,PeptiDream,Protagonist Therapeutics,Ra Pharmaceuticals)已开发生产约束肽治疗药技术,与来自Bicycle Therapeutics和Aileron Therapeutics最近发展报告。
正如他们建议的名字所示,Bicycle Therapeutics公司生产约束肽含两个大环平台。从半胱氨酸富集肽发噬菌体展示库生成分子[42]。使用迭代选择过程分离特异性结合至靶点的克隆。然后这些克隆被测序和相应的双环肽配体特征化。在概念证明研究中,尿激酶型纤溶酶原激活剂[urokinase-type plasminogen activator]的一个双环肽拮抗剂显示令人注目的体内稳定性,和可被结合至一个白蛋白-结合肽[43]或融合至一个IgG Fc[44]产生蛋白水解-耐受分子有延长的半衰期。在2012年12月,Bicycle Therapeutics对肿瘤学,代谢疾病和炎症疾病领域中的药物发现融资担保。
Aileron Therapeutics装订[stapled]肽平台的基础是烃原材料[hydrocarbon staples]的使用强制α-螺旋[45–47]。使用这个方法,staples的插入显示急剧改进显示急剧改进HIV-1融合抑制剂的PK性质[48]。如前指出,2013年储首个装订肽进入临床研究。Aileron Therapeutics也在临床前研究评价装订肽作为对癌症潜在治疗。对装订肽ATSP7041,一个MDM2和MDMX的双重抑制剂,2012年EORTC-NCI-AACR对分子靶点和癌症治疗药物讨论会报告在异种移植癌模型中的结果[49]。已经注意到约束肽靶向细胞内过程的潜能[47],尽管在这个领域进展已缓慢来临因为对分子如何确切地进入细胞一般缺乏了解。从CPPs研究得到的知识不够宽广地应用于可预见有合适的药样性质细胞-渗透性肽的设计。涉及药物跨越细胞膜被动扩散和主动转运基础生物学的更好了解和对约束肽设计另外研究可能创造用这些分子靶向细胞内过程机会。
结束语
尽管多年来所做每一项工作成就,在2012年见到上市批准6个肽可能不是结束而是开始。最近批准数量空前的可能吸引越来越多的关注肽治疗药的研究和发展,转而可能导致临床管道大幅增加。当前肽治疗药管道~130分子是稳健的,但只有三分之一左右的抗体治疗药。我们检查管道揭示被研究肽和适应证中令人注目的多样性,和强调正在做巨大努力修饰分子性质改进功能性。GLP-1R激动剂的演变改进患者依从性和方便性对其他肽类可能也是预兆。2013年2月召回peginesatide证明,肽治疗药发展保留许多挑战,但在此探讨的进展富集肽管道,而且可能导致在未来中对肽治疗药许多产品批准。
利益冲突
Dr Reichert received financial support from Pfizer和Dr Kaspar was employed by Pfizer during the period the manuscript was prepared. Dr Reichert was a member of the 肽 Therapeutic Foundation’s board of directors,who are unpaid,2008–2012.
参考文献
1 US Food and Drug Administration. Medical Review of NDA 202799. Available at: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2012/202799Orig1s000MedR.pdf
2 Svensen, N. et al. (2012) Peptides for cell-selective drug delivery. Trends Pharmacol. Sci. 33, 186–192
3 Curnis, F. et al. (2002) Differential binding of drugs containing the NGR motif to CD13 isoforms in tumor vessels, epithelia, and myeloid cells. Cancer Res. 62, 867–874
4 Karaoui, L.R. et al. (2013) Oritavancin: an investigational lipoglycopeptide antibiotic. Am. J. Health. Syst. Pharm. 70, 23–33
5 Shore, N. and Cowan, B. (2011) The potential for NX-1207 in benign prostatic hyperplasia: an update for clinicians. Ther. Adv. Chronic Dis. 2, 377–383
6 Engel, J. et al. (2012) AEZS-108: a targeted cytotoxic analog of LHRH for the treatment of cancers positive for LHRH receptors. Expert Opin. Investig. Drugs 21, 891–899
7 Ben Jemaa, A. et al. (2010) Co-expression and impact of prostate specific membrane antigen and prostate specific antigen in prostatic pathologies. J. Exp. Clin. Cancer Res. 29, 171
8 Denmeade, S.R. et al. (2012) Engineering a prostate-specific membrane antigenactivated tumor endothelial cell prodrug for cancer therapy. Sci. Transl. Med. 4 (140), ra86
9 Williams, S.A. et al. (2007) A prostate-specific antigen-activated channel-forming toxin as therapy for prostatic disease. J. Natl. Cancer Inst. 99, 376–385
10 Lindgren, M. and Langel, U. (2011) Classes and prediction of cell-penetrating peptides. Methods Mol. Biol. 683, 3–19
11 Sha, S.K. et al. (2007) Cell cycle phenotype-based optimization of G2-abrogating peptides yields CBP501 with a unique mechanism of action at the G2 checkpoint. Mol. Cancer Ther. 6, 147–153
12 Matsumoto, Y. et al. (2011) Screening of a library of T7 phage-displayed peptides identifies alphaC helix in 14-3-3 protein as a CBP501-binding site. Bioorg. Med. Chem. 19, 7049–7056
13 Wang, J. et al. (2003) A peptide inhibitor of c-Jun N-terminal kinase protects against both aminoglycoside and acoustic trauma-induced auditory hair cell death and hearing loss. J. Neurosci. 23, 8596–8607
14 Suckfuell, M. et al. (2007) Intratympanic treatment of acute acoustic trauma with a cell-permeable JNK ligand: a prospective randomized Phase I/II study. Acta Otolaryngol. 127, 938–942
15 Hunter, A.W. et al. (2005) Zonula occludens-1 alters connexin43 gap junction size and organization by influencing channel accretion. Mol. Biol. Cell 16, 5686–5698
16 McNeely, P.M. et al. (2012) Structure–function studies with G protein-coupled receptors as a paradigm for improving drug discovery and development of therapeutics. Biotechnol. J. 7, 1451–1461
17 Koole, C. et al. (2013) Recent advances in understanding GLP-1R (glucagon-like peptide-1 receptor) function. Biochem. Soc. Trans. 41, 172–179
18 Willard, F.S. and Sloop, K.W. (2012) Physiology and emerging biochemistry of the glucagon-like peptide-1 receptor. Exp. Diabetes Res. 2012, 470851
19 Kreymann, B. et al. (1987) Glucagon-like peptide-1 7–36: a physiological incretin in man. Lancet 2, 1300–1304
20 European Medicines Agency. Exenatide Summary of Product Characteristics. Available at: www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000698/WC500051845.pdf
21 Barnett, A.H. (2011) Lixisenatide: evidence for its potential use in the treatment of type 2 diabetes. Core Evid. 6, 67–79
22 Fonseca, V.A. et al. (2012) Efficacy and safety of the once-daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide in monotherapy: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial in patients with type 2 diabetes (GetGoal-Mono). Diabetes Care 35, 1225–1231
23 Thorkildsen, C. et al. (2003) Glucagon-like peptide 1 receptor agonist ZP10A increases insulin mRNA expression and prevents diabetic progression in db/db mice. J. Pharmacol. Exp. Ther. 307, 490–496
24 Agersø, H. et al. (2002) The pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of NN2211, a new long-acting GLP-1 derivative, in healthy men. Diabetologia 45, 195–202
25 US Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research. Liraglutide Summary Basis for Regulatory Action. Available at: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2010/022341s000sumr.pdf
26 Andersen, J.T. et al. (2012) Structure-based mutagenesis reveals the albuminbinding site of the neonatal Fc receptor. Nat. Commun. 3, 610
27 Jefferis, R. (2012) Isotype and glycoform selection for antibody therapeutics. Arch. Biochem. Biophys. 526, 159–166
28 Matthews, J.E. et al. (2008) Pharmacodynamics, pharmacokinetics, safety, and tolerability of albiglutide, a long-acting glucagon-like peptide-1 mimetic, in patients with type 2 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 93, 4810–4817 
29 Glaesner, W. et al. (2010) Engineering and characterization of the long-acting glucagon-like peptide-1 analogue LY2189265, an Fc fusion protein. Diabetes Metab. Res. Rev. 26, 287–296
30 Barrington, P. et al. (2011) A 5-week study of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of LY2189265, a novel, long-acting glucagon-like peptide-1 analogue, in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab. 13, 426–433
31 Nauck, M.A. et al. (2012) The once-weekly human GLP-1 analogue semaglutide provides significant reductions in HbA1c and body weight in patients with type 2 diabetes. 48th European Association for the Study of Diabetes Annual Meeting (Abstr. 2). Available at: http://novonordiskscientificmaterial2012.com/EASD/Presentations/2.pdf
32 Kapitza, C. et al. (2012) Safety, tolerability, pharmacokinetics (PK)/pharmacodynamics (PD) of single escalating doses of semaglutide, a unique once weekly GLP-1 analogue, in healthy male subjects. 48th European Association for the Study of Diabetes Annual Meeting (Abstr. 826). Available at: http://novonordiskscientificmaterial2012.com/EASD/Presentations/826.pdf
33 Cho, Y.M. et al. (2012) Targeting the glucagon receptor family for diabetes and obesity therapy. Pharmacol. Ther. 135, 247–278
34 Astrup, A. et al. (2009) Effects of liraglutide in the treatment of obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 374, 1606–1616 35 Astrup, A. et al. (2012) Safety, tolerability and sustained weight loss over 2 years with the once-daily human GLP-1 analog, liraglutide. Int. J. Obes. (Lond.) 36, 843–854
36 Drucker, D.J. et al. (2010) Incretin-based therapies for the treatment of type 2 diabetes: evaluation of the risks and benefits. Diabetes Care 33, 428–433
37 Mundil, D. et al. (2012) GLP-1 receptor agonists: a clinical perspective on cardiovascular effects. Diab. Vasc. Dis. Res. 9, 95–108
38 Lorber, D. (2013) GLP-1 receptor agonists: effects on cardiovascular risk reduction. Cardiovasc. Ther. http://dx.doi.org/10.1111/1755-5922.12000 (in press)
McIntyre, R.S. et al. (2013) The neuroprotective effects of GLP-1: possible treatments for cognitive deficits in individuals with mood disorders. Behav. Brain Res. 237, 164–171
40 Ho¨lscher, C. (2011) Diabetes as a risk factor for Alzheimer’s disease: insulin signalling impairment in the brain as an alternative model of Alzheimer’s disease. Biochem. Soc. Trans. 39, 891–897
41 Reichert, J.M. (2011) Bispecific antibodies and ADCs: once and future kings? MAbs 3, 329–330
42 Rentero Rebollo, I. and Heinis, C. (2013) Phage selection of bicyclic peptides. Methods 60, 46–54
43 Angelini, A. et al. (2012) Chemical macrocyclization of peptides fused to antibody Fc fragments. Bioconjug. Chem. 23, 1856–1863
44 Angelini, A. et al. (2012) Bicyclization and tethering to albumin yields long-acting peptide antagonists. J. Med. Chem. 55, 10187–10197
45 Henchey, L.K. et al. (2008) Contemporary strategies for the stabilization of peptides in the alpha-helical conformation. Curr. Opin. Chem. Biol. 12, 692–697
46 Guo, Z. et al. (2010) Probing the alpha-helical structural stability of stapled p53 peptides: molecular dynamics simulations and analysis. Chem. Biol. Drug Des. 75, 348–359
47 Sawyer, T.K. (2009) AILERON therapeutics. Chem. Biol. Drug Des 73, 3–6
48 Bird, G.H. et al. (2010) Hydrocarbon double-stapling remedies the proteolytic instability of a lengthy peptide therapeutic. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 107, 14093–14098
49 Chang, Y. (2012) ATSP-7041, a dual MDM2 and MDMX targeting stapled a-helical peptide exhibits potent in vitro and in vivo efficacy in xenograft models of human cancer. 24th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics Abstr. 226

 


 

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