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在人类中对670个药物化合物静脉药代动力学参数的数据库的趋势分析
作者:蛋白质药…    文章来源:www.yaodongxue.cn    点击数:    更新时间:2014-4-10          ★★★【字体:

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在人类中对670个药物化合物静脉药代动力学参数的数据库的趋势分析

Trend Analysis of a Database of Intravenous Pharmacokinetic Parameters in Humans for 670 Drug Compounds

R. Scott Obach,Franco Lombardo,and Nigel J. Waters Pharmacokinetics Dynamics和Metabolism,Pfizer Global Research和Development,Groton Laboratories,Groton, Connecticut (R.S.O.);和Metabolism和Pharmacokinetics Groups,Novartis Institutes for Biomedical Research, Cambridge,Massachusetts (F.L.)和Horsham,West Sussex,United Kingdom (N.J.W.)

Received January 16,2008;accepted April 18,2008

http://dmd.aspetjournals.org/content/36/7/1385.full.pdf+html

□S The online version of this article (available at http://dmd.aspetjournals.org)

contains 补充材料.

缩写:CL,清除率;VD,分布容积;VDss,稳态分布容积;PSA,极性表面积;PK,药代动力学;DHA,十二碳六烯酸;MRT,平均驻留时间;VDss,u,在稳态时游离分布容积;CLu,游离血浆清除率;fu,血浆中游离分量

摘要:

我们在此报告对670个药物代表人静脉药代动力学数据的编辑和趋势分析,就我们所知,最大的公开可得到的人临床药代动力学数据集。这个数据集提供药物代谢学家有强大和准确的资源适于对许多应用,包括硅片中模型分析,体外-体内测量,和生理学基础药代动力学方法。从原始参考资料得到或衍生专门利用静脉给药时在稳态时清除率,分布容积,平均驻留时间,和末端相半衰期。从其他资源采集血浆蛋白结合数据补充这些药代动力学数据。这些参数用当前简单物理化学描述符范围分析,并报告数据内结果趋势和模式。我们用这个大大扩展数据集的发现与物理化学性质和药代动力学行为间更早前描述的趋势概念一致。这些观察和分析,与人药代动力学数据巨型数据库一起,应能在未来努力目标向发展定量结构-药代动力学相互关系和改进基本化学特征和药物处置间相互关系的了解。.

在药物研究中对新合物人类药代动力学的预测已成为重要的过程。既往报告曾集中利用动物药代动力学数据(Caldwell等,2004;Ward和Smith,2004a,b;Jolivette和Ward,2005;Evans等,2006;Mahmood等,2006;Martinez等,2006;Tang和Mayersohn,2006;Fagerholm,2007;McGinnity等,2007)和体外数据(Obach等,1997;Lombardo等,2002,2004;Nestorov等,2002;Riley等,2005;Grime和Riley,2006)预测方法。最近,计算化学方法学的可供利用性增加,而这些曾被应用于人类药代动力学的预测和/或一般吸收-分布-代谢-排泄-毒理学性质(Cruciani等,2005;Ghafourian等,2006;Gleeson等,2006;Lombardo等,2006;Gleeson,2007;Gunturi和Narayanan,2007;Norinder和Bergstroem,2007)。有效的模型的结构不仅要求可靠计算工具而且,非常重要的,数据库被精心组装。人药代动力学数据库受编辑挑战。因为每个数据点典型地来自分开的报告其中报告与报告实验方法不同。这类变量包括研究受试者的数量和类型(如,健康相比较患病,性别,年龄,等等),给药途径和剂量,样品采集时间,样品的分析方法,和报告药代动力学参数类型。 

发展为人清除率(CL),分布容积(VD),和绝对口服生物利用度的预测的计算模型,在模型训练所用数据集从其中剂量是静脉给予研究得到很重要。是为报告药代动力学参数计算方法恒定一致也很重要。(例如,报道值一般地为VD报告与报告可能变化和包括中央室VD,末端相VD,或稳态VD。)著名教科书,治疗药物药理学基础[The Pharmacological Basis of Therapeutics](Goodman和Gilman,2006)附录II报告的人药代动力学数据十分巨大组,曾经常被引用作为计算模型构建的数据来源。但是,重要是注意到这个数据集主要意向为卫生保健专业人员和医学生了解频繁使用药物给药方案的药代动力学基础,而不是结构-药代动力学相互关系的发展。故报道的药代动力学参数许多是来自口服给药,而报道的VD值许多包括末端相VD。这可能混杂模型的性能。 

本研究的目的是2方面:1)发展一个人药代动力学参数详尽的数据库专门来自静脉给药可被涉及早期药物研究构建模型为预测新化合物药代动力学参数科学家使用和 2)从这个数据集,得到某些初步深入了解来自结构化学性质间相互关系得到某些初始见解贡献人药代动力学参数。为第一个目的,我们仔细和详尽挖掘科学文献对人药代动力学参数,CL,稳态分布容积(VDss),MRT,和t1/2,静脉给药后测定。我们成功地得到670个化合物的人静脉药代动力学数据,就我们所知,代表这个类型最大的数据库。我们还包括对大多数这些化合物血浆蛋白结合数据。在此报道这个数据库和还提供表格式作为补充数据可从杂志下载。可被科学家使用寻求发展计算模型和关联方法预测新化合物的人类药代动力学。为第二个目的,我们利用本数据库检查人静脉药代动力学参数 (VDss,VDss,u,CL,CLu,MRT,t1/2,和fu)和各种化合物基本的物理化学参数(如,logP, 电荷,等等)间相互关系。观察到的趋势可指导从事新药设计。利用这个巨大数据库得到的知识构建模型与新药发现有牵连的科学家应相当大使用。 

     

           

      . 

材料和方法

对数据库数据的采集和细则. 以巨大阵列方式报道药代动力学数据。所用各种单位和符号,有些报告用房室分析,而其他用一种非房室方法,而包括在方法节描述研究进行详细的水平可能相当大变异。这要求在挖掘对基本药代动力学参数这些数据非常仔细推敲。包括在这个数据库的药代动力学数据是严格地来自静脉给药。没有包括来自口服,肌注,或任何其他给 药途径的数据。静脉数据是来自迅速推注或输注。

为这个数据库收集药代动力学参数,变化最大和要求最注意的是如何测定分布容积,对这个 数据库,我们寻求VDss因为容积项描述最一般的总体分布行为。但是,许多作者的药代动力学研究只报道末端相分布容积,而许多其他报道分布容积没有表示它是否是末端相VD,中央室VD,或稳态VD。因此,在本文中纳入这个数据偏好特别报道VDss。当使用VD项是含糊不说明的(即,缺乏下标说明值为VDss或另一个VD),单包括明确的描述药代动力学计算和表明这项事实上是VDss,该值被包括。在其他文章中,报告来自房室分析微常数未包括VDss。在这些情况,速率常数和报告的中央室分布容积用下面1个或其他方程计算VDss,依赖于报告的是什么:

VDc指中央室的容积和报告中有时被称为V1,VP,或V0。在其他房室模型,从拟合数据衍生更多微速率常数,要求扩展方程:

 

在其他情况,被报道房室参数。如文章未包括VDss,那么使用方程计算VDss。

 

在少数文章,未报告药代动力学参数,但是列出血浆浓度和时间数据。在这些情况,利用平均血浆浓度和时间数据用标准方程计算VDss:

 

在有些情况中,一个药物本身没有报道VDss,在其药代动力学任何描述中又没有报道房室参数可被用来计算VDss。在这些情况中,包括在报告中血浆浓度和时间图形被数字化,而得到的浓度和时间数据进行非房室分析。只有如没有相同药物其他报告没有报道VDss值才这样做。在有些情况中,含药代动力学值的唯一参考文献是评述文章其中引用原始研究资料不能得到。如果在这些文章中列出VD值是明确陈述从静脉给药衍生,和如它们被专门描述为稳态VD值,这些值被使用。产品说明书,其中列出数据已被美国食品和药品监管局(FDA)审评和批准,有时是VDss数据的唯一来源。在这些情况中,因为 这些已受到政府的监管审查,它们被包括进数据库即使产生数据的原始方法和结果没有包括在产品的说明书。

从VDss数据过程适当来源,可能有从房室参数计算的VDss,或可能有从数字化图计算的 VDss,也得到血浆清除率和半衰期的值。参数(CL,VDss)是早已对体重校正被包括。如果它们没有以这种方式报道,那么它们用在报告中列出受试者平均体重被转换。如果报告中只包括体重范围,那么对体重用中点数值。在未包括体重信息的情况,假设70 kg一个值。对于那些报告其参数被体表面积校正,一般假设1.73 m2转换至70 kg。

  

图1.在本分析的670个化合物包括的药代动力学值跨度。A,VDss;B,CL;C,t1/2;D,fu.

 药代动力学数据最好从其中健康年轻成年受试者被研究的报告得到或患者群其中健康或生理学条件没有被严重损害会有理由相信在患者中药代动力学将不同于健康受试者(如,老年受试者,肥胖受试者,等等)。在有些情况中,只能从患者群和/或同时用药物人群(如,癌症药物)得到数据,而在这些情况,数据被包括。在许多情况中,做药代动力学数据的报告是意向比较不同人群,尤其是药物-药物相互作用研究和研究比较健康个体与那些有或肝或功能不全患者。在这些情况,药代动力学数据只是从研究组被用作比较的对照(在肝或肾功能不全研究中健康组或在药物相互作用研究中没有接受第二个药物组)。其他来源的静脉药代动力学数据 是研究其中目的是测定绝对口服生物利用度。在这些情况中,药代动力学参数来自静脉的研究部分被使用。被报告数值至两位有效数字,而对报告数值大于两位数字数据被取整。最后,在一份报告内多项研究和/或采用不同报告,数据按受试者数加权平均。

对具有适当静脉药代动力学数据化合物,搜索相应在人血浆(或血清)蛋白质结合值。在所有情况,搜索到原始研究报告含这些值,但被包括蛋白结合数据甚至原始方法和结果不存在的情况(如,产品说明书,综述文章)。任何我们计算logK作为结合/游离比值的对数用fu数据报道。但是,在许多情况中,不能找到发表的蛋白结合数据。计算所有化合物的物理化学参数和在结果部分描述是通过SciFinder (2007)表得到对各个化合物,通过ACD Labs software (ACD Labs,Toronto,ON,Canada) 8.14版本生成。

结果

药代动力学和物理化学值的特征. 通过广泛挖掘科学文献和在有些情况中的再分析浓度和时间数据,对670个化合物被发现或计算人静脉药代动力学参数,VDss,CL,MRT,和t1/2。此外,对554/670个化合物得到人血浆蛋白结合值。这些数据被列在表1,而一个电子表格含这些值与参考文献一起被包括作为补充数据附件。数据跨越相当范围(图1)。

在稳态时分布容积范围从低端0.035至700 l/kg,分别为吲哚青绿[indocyanine green]和羟氯喹[hydroxychloroquine]。绝大多数(90%)存在于一个100-倍范围0.1和10 l/kg间,有均数和中位数值分别为4.2和0.96 l/kg。41 %的化合物有VDss值小于0.7 l/kg (表2),一个数值一般被人们接受代表全身总水量值。8 %的化合物有VDss值大于10 l/kg,表明组织分配的广泛水平。

 

图2.对酸(A),碱(B),中性物(C),和两性离子(D)中MRT和CL间相互关系。在补充数据中可得到彩色数字的一个含所有化合物图。

血浆清除率值范围从0.0037(7-羟基星形孢菌素[7-hydroxystaurosporine])至1070(青蒿琥酯) ml/min/kg(图1),有均数和中位数值分别为10和4.0 ml/min/kg。约五分之三化合物存在一个范围1和10 ml/min/kg间,有16%具有清除率值低于1 ml/min/kg (非常低清除率)。56个化合物有CL值大于肝血流(表2),提示这些情况中肝外的清除率机制的可能性或血/血浆比值超过1(单位元素)。化合物的许多具有高CL值是药物像麻醉药,止痛药,或细胞毒癌症化疗,是药物类别通过静脉途径频繁给药优化治疗或使用,而其他高-CL化合物是前药或药物其中药理学活性代谢物负责大部分药效(如,多拉司琼[dolasetron],艾司洛尔[esmolol],等等)。

末端相半衰期值范围 从4分钟(吲哚青绿)至50天(苏拉明[suramin])(图1),有三分之二在1和12 h间(表2)。(对双膦酸盐[bisphosphonate]类药物半衰期可能被低估因为它们分隔入骨但在全身循环可能不能被检测到)。平均t1/2 为18 h,而中位数值为4.1 h。因为半衰期从CL和VD衍生,它可是与生理学性质直接相关例如肝血流或总机体水容积。根据给药方案频数值半衰期值可被松散地被划分为区域(假如药代动力学和药效动力学间没有相当大差别),而药物研究中常见实践寻找药物drugs that可以方便每天1次.给药方案。但是,根据这点,超过四分之三化合物将很可能需要每天给药多于1次因为它们有t1/2值小于12 h (表2)。

如用MRT解决这个问题可得到相同结论。有趣的是,MRT相比CL作图(图2)显示数据点的聚集意味着对酸性药物得到一个MRT至少5 h,需要CL值小于0.5 ml/min/kg,其结果对酸性化合物低VDss。

在图1蛋白结合值的等级。无结合(几个化合物)和99.98%结合值(胺碘酮)间范围,游离分量有均数和中位数分别为0.38和0.26。在组内三分之二化合物结合小于90%,而约八分之一被认为是高度结合 (>99%;表2)。

在这个数据集670个化合物跨越宽广范围基本的物理化学特征(图3)。对分子质量典型药-样空间(200–600 Da)代表80%化合物,中位数342 Da和范围从3(锂)至1816(达巴霉素[dalbavancin]。极性表面积(PSA)中位数为87 Å2。这组包括159个酸,271个碱基,173个中性化合物,和67个两性离子(图3)。用在pH 7时截断值10%电离化这些被分类(对酸阴离子;对碱阳离子,对两性离子二者兼有),从Advanced Chemistry Development公司ACD Labs计算pKa值。亲脂性以clogP和clogD7.0描述,分别有中位数1.92和0.42。旋转键,氢键受体,和氢键供体数的中位数分别为5,6,和2。可以指出的是,即使这些数据来自静脉给药化合物,对logP中位数值和对氢键受体和氢键供体的数目是远低于被Lipinski“法则5”限度(Lipinski等,1997),如或许可期望对化合物或上市或在临床开发中。此外,旋转键的数目低于Veber等(2002)对可渗透性化合物报道的限度。.

 

图3. 包括在本分析中670个化合物物理化学性质的跨度。A,分子量;B,极性表面积;C,电荷;D,亲脂性;E,每个分子可旋转键数;F,每个分子氢键受体和供体数。

 

图4.人VDss中位数值和选定的物理化学参数间相互关系。A,亲脂性;B,对人VDss值按电荷型跨度(水平线相当于中位数值);C,极性表面积;D,氢键受体和供体之和.

数据集中趋势:VDss与物理化学性质相比较. 数据集被挖掘为得到的物理化学值和人VDss值间任何趋势。没有情况任何单一的物理化学性质相互关系可被考虑独特地VDss的预测;虽然,在数据中有趋势提示有些物理化学性质对VDss显著贡献。当值是被均数划分可能不容易观察到趋势因为数据的分散和重叠(如在图4B实例所示);但是,对中位数值可观察趋势。VDss中位数值显示与clogP,PSA,氢键受体和供体数趋势(图4),和电荷类型(表3)。这些四种性质有不同程度的相互关联。高极性表面积的性质,氢键受体/供体的高数量,和低亲脂性趋向于驻留在分子的相似组内,而对低PSA,VDss中位数值趋向较高,氢键受体/供体的低数量,和高亲脂性(图4)。负性电荷(酸类)比碱类有较低的中位数和均数VDss值,中性分子和两性离子在其间(表3)。对酸类VDss中位数值保持在0.2 l/kg周围,不论clogP,而对碱类,中性物,和两性离子,观察到对VDss随增加亲脂性有上升趋势(图5)。

   

图5. VDss和亲脂性间相互关系,按电荷类型分开。A,对酸类VDss相比较clogP;B,对碱类VDss相比较clogP;C,对中性物VDss相比较clogP;D,对两性离子VDss相比较clogP;E,对酸类游离VDss相比较clogP;F,对碱类游离VDss相比较clogP;G,对中性物游离VDss相比较clogP;H,对两性离子游离VDss相比较clogP。为更易数据的可视化排除DHA-紫杉醇[paclitaxel](clog P=15.7)和依立脱论[eritoran](clogP=17.8)(注释:在补充数据中在图中可得到含所有化合物的彩色数字。) 

还检查经VDss校正后的游离分量(即,游离VDss = VDss/fu),是组织分配程度更好的指示。如同总VDss,观察游离VDss主要通过检查中位数值因为数据的离散性相当大。相同的四个物理化学参数,亲脂性,PSA,电荷类型,和氢键共同和接受体的和,似乎是对游离VDss有共享的物化性质(图6)。当VDss和亲脂性间相互关系按电荷类型分层出现一种有趣的趋势;观察到对游离VDss检查比对总VDss趋势相当大改进(图5). 例如, VDss和亲脂性间相互关系没有趋势,但当检查游离VDss时,有趋势增加亲脂性导致较大的游离VDss值。这种趋势表明血浆蛋白结合决定负性电荷化合物的分布。

  

图6.人游离VDss值中位数和选定物理化学参数间相互关系。A,亲脂性;B,电荷;C,极性表面积;D,氢键受体和供体之和。

数据集的趋势:CL相比较物理化学性质.与VDss观察相似,可观察到某些物理化学性质和CL间容易辨别的趋势;但是,没有相互关系足够紧密提示任何单一性质可定量地预测清除率CL。随着极性表面积PSA或氢键受体和供体之和增加观察到中位清除率CL减低(图7)。中位CL和亲脂性间只能观察到弱趋势。碱的清除率CL值一般大于酸,中性物,或两性离子(图7)。当清除率CL值被转换为游离CL值亲脂性和中位清除率CL间相互关系大大加强(图8和9)。有趣的是,不像中位清除率CL值,不可观察到中位游离清除率CL值对酸,碱,和中性物的差别(表3)。在电荷类型分层后亲脂性检查与清除率CL值任何相互关系,未观察到明显趋势,但当对蛋白结合校正(即,游离CL = CL/fu),显示游离清除率CL随亲脂性增加而增加的弱趋势相互关系 (图9).

 

图7.人中位清除率CL值和被选定物理化学参数间的相互关系. A,亲脂性;B,人CL值按电荷类型扇面跨度(水平线相当于中位数值);C,极性表面积SPA;D,氢键受体和供体之和.

 

图8. 人中位游离清除率CL值和选定物理化学参数间的相互关系。A,亲脂性;B,电荷;C,SPA极性表面积;D,氢键受体和供体之和。

数据集的趋势:蛋白结合相比物理化学性质.被检查的物理化学性质中,仅观察到蛋白结合和亲脂性和电荷类型间相互关系(图10)。亲脂性越大,蛋白结合趋向增加,而如图10所示对所有电荷类型当蛋白结合以表观亲和力常数的对数表示,logK(或log[结合/游离])时这种趋势变得明显。

 

图9.清除率CL和亲脂性,按电荷类型分开间相互关系。A,对酸CL相比较clogP;B,对碱CL相比较clogP;C,对中性物CL相比较clogP;D,对两性离子CL相比较clogP;E,对酸游离CL相比较clogP;F,对碱游离CL相比较clogP;G,对中性物游离CL相比较clogP;H,对两性离子游离CL相比较clogP。DHA-紫杉醇(clog P=15.7)和依立脱论(clogP=17.8)(注释:在补充数据中在图中可得到含所有化合物的彩色数字。 

 

图10.蛋白结合和物理化学性质间相互关系. A,酸;B,碱; C,中性物;D,两性离子;下图,中位游离分量相比亲脂性。在补充数据可得到1图中所有化合物的彩色数字。

讨论

化学结构和药代动力学行为间相互关系更大了解发展中,人药代动力学数据库的效用是毋庸置疑的。在这些年期间,人们已经注意到PK和结构间相互关系的趋势(和理化性质),但这些曾被对限制的化合物集,在许多情况是单一类别药物内(Smith,1997;van de Waterbeemd等,2001)。在本报告中,我们已收集一个前所未有大小人药代动力学参数的数据库。每个值都经过对原始科学文献仔细分析后得到的(或少数来自被政府监管机构批准的说明书)。在许多情况中,不同研究者选择以不同方式分析数据和报道药代动力学参数(如,非房室相比房室分析,VDss相比VDβ,i.v.相比口服给药,等等)。因此,我们复习每个原始报告确保从化合物与化合物报告的参数一致和,如果不一致,重新分析数据以求得到想要的参数。不像其他常被引用的药代动力学数据库(Goodman和Gilman,2006),本报告中展示的数据库值专门来自静脉给药的研究。因此,这些值不受缓慢和不完全吸收或广泛首过效应混杂。这个数据库为本报告提供补充数据补充数据所以其他科学家容易下载和使用检验各种假设和发展定量结构药代动力学相互关系模型。但是,应认识到这个数据库以下限制:1) 药物与药物研究设计变化关于剂量水平,受试者数,血样采集时间,分析方法,等等;和2)报道值是均数和没有考虑受试者间变异性。虽然,数据库应能被用于提供结构和药代动力学间相互关系的见识和在建立计算模型有用。正在进行后者努力,而下面讨论前者初步努力。

在这个趋势分析中被报道化合物集包括如结果下所示广泛各种各样结构和治疗领域和物理化学性质,而表2显示按照定义限度药代动力学参数组。对VDss,值的大比例(约42%)落入机体总水内(0.7 l/kg)。只有这些药物的小亚组被限制在血液(或血浆)容积,有一个值接近一般接受白蛋白分布容积,或0.1 l/kg(McGinnity等,2007)。[后者可能接近以上值来自血管外/血管内比值1.4,如Oie-Tozer方程(Oie和Tozer,1979)假设血容量0.07 l/kg.]。这将表明尽管这些化合物大多数不广泛分配入组织,它们可能分布遍及机体液体和,因此,可能被认为未结合在组织和潜在地能达到意向靶点。如果0.7 l/kg容积被取作机体总水体积阈值,约60%化合物有值 超过该阈值,有几乎一半这些化合物(总数29%)有容积超过2 l/kg。可预期这些化合物分配中度至广泛至组织和显著贡献药物的驻留时间(或t1/2)。但是,VDss值和化合物达到意向药理学靶点或扩散至某个特殊器官的能力间不能下直接相关,因为这些值是跨越所以组织和液体总体“平均”。

总而言之,接近85%化合物存在中度至低范围(<15 ml/min/kg或干提取比例约取≤0.7)的清除率,其中,结合中度至高分布容积,可能贡献产生一个相当大驻留时间或末端半衰期因为好大比例化合物存在分布容积的范围超过机体总水。虽然,只有少数化合物,约20%,有一个t1/2图形与1天1次给药方案符合,而约一半显示半衰期等于或低于4小时。一个非常显著的比例,约三分之一,显示一个中间半衰期仍将被一般考虑不适宜1天1次给药(阻碍非直接药代动力学/药效动力学相互关系或耐受至高Cmax/Ceff比值)。但是,依赖于治疗靶点,一个迅速开始和短半衰期可能是理想的,而一个1天1次给药方案可能并不总是需要尤其是对急性治疗。相反,吸收动力学可能如此t1/2通过口服途径超过iv给药后,允许1天1次给药方案。

物理化学性质和它们影响药物代谢和药代动力学是一个宽广和复杂的命题。不幸的是,没有单一统一的描述符能解释药物药代动力学行为。被Lipinski等(1997)开发的5个概念法则利用logP,分子量,氢键受体,和氢键供体阈值分类口服药物吸收。但是,关于其他PK参数,典型地两个关键描述符,亲脂性(以logP或logD表示)和电荷/电离型,曾被应用于某些药物类别中观察的一般趋势(Smith,1997;van de Waterbeemd等,2001)。亲脂性有效模型一些分配和分布过程,包括穿透细胞膜,膜和蛋白结合,和对药物代谢酶亲和力,而电荷类型反映与血浆蛋白,膜脂质,和特异性药物代谢酶离子对相互作用。

血浆蛋白结合典型地显示与亲脂性一种S乙状相互关系如同通过van de Waterbeemd等(2001)对~150酸,碱,和中性物化合物数据集显示。当以以表观亲和常数(logK)的对数表示时,这个乙状趋势变成线性和在此在554个化合物数据集举例展示(图10)。增加亲脂性典型地产生增加蛋白结合因为与白蛋白和α1-酸性糖蛋白相互作用是通过疏水性力驱动的。酸性化合物相对于碱性和中性物显示相应地较高结合由于与白蛋白内碱性残基的离子对相互作用(Ghuman等,2005)。碱性化合物对α1-酸性糖蛋白由于与酸性残基一个静电的相互作用趋向于显示高亲和力(Kremer等,1988)。总而言之,血浆蛋白结合影响CL和VDss处置图形因为只有游离药物可得到对消除和分布入外周组织。通过转换CL和VDss至它们的游离形式,的混杂影响,和驱动它的物理化学被去掉。这导致s物理化学性质和游离CL和VDss间趋势的大大改进。

在生理学意义中,稳态分布容积可以用Gillette或Oie-Tozer方程描述(Oie和Tozer,1979),其中血浆结合与组织结合的加权均数比值是关键项。上面描述因子驱动血浆非结合分量,而在组织中非结合分量是依赖于细胞膜通透性和与细胞脂质和蛋白质非特异性疏水性相互作用。此外,碱类典型地表现出一种离子对相互作用,与膜磷脂的电荷的极性头组贡献增加组织亲和力和因此VDss. 此外,碱性化合物有潜在地的对特异性相互作用用亚细胞细胞器例如溶酶体和线粒体通过一种pH分配机制,通过一些精神药物示范(Daniel和Wojcikowski,1997)。对小化合物数据集组织的亲脂性和电荷依赖性曾非常好地显示游离VDss和logD的相关(Smith,1997;van de Waterbeemd等,2001),佐证我们用670个化合物的发现。此外,我们观察观察到用极性表面积PSA和氢键供体和氢键受体数趋势;增加极性导致减低中位VDss。这些极性描述符,与亲脂性某些程度成负相关,显示VDss不能单独用logP和电荷类型解释和强调多变量硅片内方法VDss预测的利用(Gleeson等,2006;Lombardo等,2006)。这个数据集的大小可能现在允许探索特异性组织分布和VDss起整合作用的功能性部分或取代。

哺乳动物曾涉及一些清除率机制被设计给予亲脂性外来物质更水溶性允许有效肾或胆道消除。引入亲水性至外来物质是典型地一种功能化和结合代谢反应的协调努力,分别通过细胞色素P450和UDP-葡萄糖醛酸转移酶或硫酸基转移酶介导。对P450反应Km与亲脂性呈负相关因为 底物与酶的结合依靠疏水性相互作用(Lewis和Dickins,2003)。游离代谢清除率和logD的阳性相关支持这个发现,不论电荷类型(Smith,1997)。我们观察到游离CL随logP增加的一般趋势支持用这个大大扩展数据集的早期工作。这个趋势内变异性含单用亲脂性不能描述的潜在信息。肾CL,例如,是典型地与分配或分布系数负性相关因为增加亲脂性允许肾脏的肾单元中有效肾小管被动再吸收。与极性描述符趋势(氢键供体/受体和PSA)也观察到当极性放大这类位清除率CL减低,符合已对代谢清除率CL结构-活性相互关系确定理由。LogP和CL全面趋势内潜在信息也关注功能基团和取代对CL的影响。一个这类实例是苯二氮卓类药物,氯硝西泮,奥沙西泮,地西泮,和替马西泮的N-去烷基作用,其中清除率CL差别与N-去甲基化作用倾向有关而不是大量亲脂性(Smith,1997)。应很好代表在这个670-化合物数据集这些官能团效应的实例s和提供进一步探索的机会。 

未来努力是向着利用这个数据集获得化学结构和药代动力学行为间相互关系更好的了解。尽管在本报告中分析重点大物理化学性质例如亲脂性和电荷,可能询问进一步问题关于特殊化学取代对人药代动力学参数的影响和,潜在地,导致结构-性能相互关系。特别是,利用硅片,体外-体内,或体内相关方法探索清除率和半衰期的可预测性可能意向利用这个人数据大型和准确数据集。例如,分布容积可与总体物理化学性质更多相关,将解释既往对这个参数在模型中的成功(Gleeson等,2006;Lombardo等,2006),而清除率可能更大依赖于特殊的化学取代。

我们组现进行使用这些数据利用几种方法沿著上述线进一步了解结构和PK参数间复杂相互关系。这个人PK数据仔细编辑的巨大集和观察到基本的结构-PK相互关系用于涉及新药。

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