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生物制品非临床安全性试验当前挑战和机遇
作者:蛋白质药…    文章来源:www.yaodongxue.cn    点击数:    更新时间:2014-4-10          ★★★【字体:

中国药学人才网 

  • 生物制品非临床安全性试验当前挑战和机遇 

Current challenges and opportunities in nonclinical safety testing of biologics 

Sven Kronenberg1sven.kronenberg@roche.comAndreas Baumann2Lolke de Haan3Heather J. Hinton1Jonathan Moggs4Frank-Peter Theil5Ian Wakefield6Thomas Singer1 

Drug Discovery Today Volume 18Numbers 23/24December 2013

http://csmres.co.uk/cs.public.upd/article-downloads/Kronenberg.pdf

新生物治疗实体的非临床安全性试验代表在药物发展中其自身挑战和机遇。最近在第二届欧洲全体成员生物安全年会讨论了这个领域的热题。在这篇文章特点,总结围绕PEG化治疗性蛋白的使用,选择食蟹猴作为临床前物种,生物制品的非预期的药代动力学和安全性含意挑战的讨论。此外,讨论生物制品免疫安全性测试,转基因小鼠模型的使用和PK和多特异性靶点方法安全性含意新发展。总体而言,新生物模式和格式增加复杂性根据非临床发展战略和实验性测试调整

行业内专家在20121234日为第二届在瑞士巴塞尔集合为欧洲全体成员生物安全年会 [2nd Annual BioSafe European General Membership Meeting],共享新生物治疗实体的非临床安全性评估的经验和见识。135位科学家 – 大多数来自药代动力学(PK),毒理学或病理学背景– 代表基于欧洲制药公司例如RocheNovartisPfizerUCB PharmaAmgenMedImmuneBayerGSK和许多更多。会议由世界最大生物技术贸易协会[worlds largest biotechnology trade association]:生物技术工业组织[Biotechnology Industry Organization](BIO)组织,和由RocheBase主办。在方框1中找到出席者联系的详细内容。代表强调能够联系和交流对非临床安全性评估战略对生物治疗药的发展信息。会议覆盖在组织中聚乙二醇(PEG)化蛋白首次--人临床试验从解释潜在积蓄至剂量设定几个非临床安全性问题。

PEG化治疗性蛋白和细胞空泡化:定义相关处置和安全性问题和可能的解决 

PEG与治疗性蛋白的结合被广泛地使用为改善蛋白的PK性质[1]PEG化实体有一个长和广泛的安全性使用在消费者产品和药品和可得到的数据表明毒性只有在非常高非肠道剂量基本上限制至肾脏,是对PEG主要排泄途径[2]Rob Webster (Pfizer)给予一个分析的面临挑战纵观确定生物学分布和PEG形式生物治疗药命运。PEG一般特征失放射标记和质谱技术不适宜,尽管凝胶电泳曾是有用[3]Ted Parto(UCB)描述NMR的应用研究PEG组织和血浆浓度图形和尿消除在人和大鼠用PEG化治疗性蛋白。这个证实一个分子的PEG化可能根本上改变生物分布。在大鼠中进行一项排泄研究(物料平衡)NMR技术显示12周后回收83%被测定的和91%外推的PEG。在巨噬细胞(泡沫细胞)PEG-关联空泡化,有据可查主要地在组成网状内皮系统组织内而且没有明显的毒理学意义[4]。高PEG 治疗性蛋白暴露空泡化巨噬细胞后在其他器官和/或组织见到,包括肝,肾,尿路膀胱和脑脉络丛(choroid plexus),和被认为反映通过清道夫吞噬细胞外来物质的正常生理学过程,对细胞功能或活力不产生明显影响(1)。其他细胞类型高PEG治疗性蛋白暴露后可显示空泡化包括肝细胞,尿路膀胱,附睾,肾上腺皮质,滑膜细胞,眼睫状体和脑脉络丛。

Anna Bra¨ndli-Baiocco (Roche)报告细胞浆空泡化的一个病理学观点,可能是异常降解代谢,转运或分泌和/或不能消化或缓慢消化物质的结果。对于PEG治疗性蛋白,剂量-和时间-依赖性PEG 积蓄和细胞浆空泡化可能是非特异性或频繁地对肾小管上皮细胞描述为靶点-关联 [5]和神经元无细胞学损伤或功能性受损。40 kDa PEG治疗性蛋白的给药后细胞空泡化出现显示只是完整(40kDa)PEG如免疫组化和共焦显微镜检查证实。PEG 空泡化仅是部分地可逆和在神经元中不可逆但对神经功能没有明显影响(即对神经传导速度和Fluro- Jade1染色坚持退行变性,手稿在准备)


Ian Wakefield(UCB)
描述灵长类中高,持续PEG治疗性蛋白暴露后脑脉络丛上皮细胞空泡化。空泡化出现作为一种插入发现,或许代表吞噬不能代谢物质与无任何毒理学意义病理学指示,和可能代表被具有内吞能力细胞生理学清除。‘无效应’暴露水平,超过临床暴露,提示对PEG-诱导脑脉络丛空泡化的一个潜在阈效应。分辨率可能部分依赖于细胞更新率。总体,在动物中缺乏与PEG相关空泡化关联病理学和广泛的临床使用经历许多患者年提供安全性的证据支持为PEG化治疗性蛋白使用PEG。空泡化的成因和缓慢或不可逆性的潜在影响需要进一步了解。

食蟹猴作为临床前物种 

Jonathan Moggs (Novartis)启动讨论描述最近的范例移向通过深度DNA测序技术食蟹猴  基因特征[69]提供恒河猴和人类基因组相比全面基因变异图。此外,出现食蟹猴外显子组学和转录组学数据揭示在基因组位点可能对既往记录的免疫系统和病理生理差别有贡献的子组中引人注目的物种内[intrastrain]遗传变异性[10,11]。特别是,食蟹猴地理-来源-依赖性遗传变异性提出关于对治疗性单克隆抗体(mAb)安全性评估优化战略重要问题和可能影响靶点结合和Fc效应器功能。非人灵长类(NHPs)的系统基因分型,结合在意向人群中已知人靶点基因变异,可能促进前瞻和回顾性物种内靶点遗传变异的早期评估。对确保mAb特异性是至关重要的和因此对毒理学研究结合和效力分析应兼容在动物中靶点遗传变异。但是,遗传变异产生的特征对靶点和通路生物学可能成为重要挑战。此外,生物药物模式增加的复杂性(如双特异性 mAbs)很可能进一步混淆优化毒理学物种选择,其中不同靶点表现出不同程度的物种内变异。

1 PEG–荧光素在小鼠巨噬细胞株RAW264.7暴露24小时后的体外积蓄和空泡化。记录在巨噬细胞PEG-关联空泡化和被认为反映通过清道夫吞噬细胞外来物质的正常生理学过程,对细胞功能或活力不产生明显影响。图内显示(a)细胞用光学显微镜和(b)荧光显微镜。资料来源:UCBCelltechSloughUK.

Max Warncke (Novartis)描述一个实例其中比较非人灵长类–人IgGFcgR结构–功能相互关系已对对治疗性mAb安全性评估毒理学物种选择提供潜在重要新颖见解。曾描述非人灵长类和人免疫共刺激分子和因子表达和功能一个范围差别,包括记忆T细胞上CD28表达差别[12],组分补体途径差异[13,14]IgGFcgR相互作用中差异[1517],突出实例中,在食蟹猴和人IgG1显示有相同FcgR相互作用和效应器功能图形,而发现这些两个物种间根本差异在IgG2IgG4 Ab亚类。为平衡这种移动[shift],食蟹猴抑制性FcgRIIb受体显示强有力增加对IgG2亲和力。在这些发现的观点中,在食蟹猴得到的对人IgG2IgG4体外和体内结果不得不小心解释,而人IgG1 Abs 效应器-相关-功能影响预计可预测人类。

在随后小组讨论中,尽管这类战略对药物发展的优点仍不清楚,对基因分型动物纳入非临床安全性研究前的可能性和听众反馈:应是可行的和在不远的将来成本合理的进行讨论。对基因分型对靶点特征的重要性资源和作为对回顾性机制研究研究工具取得共识。此外,有评论当前食蟹猴的主要地理来源– 中国,毛里求斯和其他 – 或许应看成为表现潜在重要遗传变异性的不同亚群。

意想不到的快速清除 mAbs:机制,风险评估和发展含意 

这个会议 覆盖mAbs的最近观察可能通过脱靶结合引起的意想不到的快速清除[18]。在这个会议报告以及圆桌会议讨论接着集中围绕意想不到的快速清除mAbs后面机制的当前知识。但是报告的实例,是清楚指示脱靶结合偏离mAbs强力的结合选择性与随后快速消除,有些情况下导致终止mAb发展。

Wolfgang Richter (Roche)介绍Abs的典型PK行为的概念,是mAbs通过蛋白水解非特异性消除常见的和通过新生儿Fc受体(FcRn)挽救效应[salvage effect]。发表的高度特异性脱靶结合第一个实例是抗-FGFR4(纤维母细胞生长因子4),意想不到地结合至啮齿类补体因子导致迅速消除[19]。与结合啮齿类补体相反,这个mAb在体外不与食蟹猴和人补体因子结合。所以,在食蟹猴观察到的PK图形与预期一致,和在这个物种中缺乏脱靶结合。曾发表的其他例子高度特异性脱靶结合是一个抗-淀粉样蛋白-β(Ab)mAb[20]和另一个mAb指向一个未揭示靶点[21]。意想不到快速清除mAbs提示低亲和力和高容量结合为快速和最常见剂量线性PK

Stewart Jones (Novartis)报告免疫组化的应用(IHC)作为一种工具描述意想不到的和期望结合的mAbs的特征,因为它能帮助对非临床安全性试验物种选择的的过程每项ICH指导原则S6 [ICH 主题S6对生物技术来源药物的临床前评价增编(June 2011)].。免疫组化的另外应用作为早期筛选工具鉴定意想不到结合行为作为临床备选物选择的一个部分被讨论用实例描述早期备选物连接其结合行为的特征与那些备选物相应PK的特征。此外对免疫组化,蛋白质芯片可被考虑作为对mAbs的非典型结合筛选工具 

其后,Frank-Peter Theil (UCB Pharma)显示Genentech最近在圣地亚哥国家生物技术会议(2012)报告的几个实例。这些数据提示有非典型PKmAbs可被分成两个亚组。亚组一显示高度特异性脱靶结合至一个特异性生物学结构(或‘靶点’)常常导致深刻的种属差异性。最常见,当脱靶结合位点被鉴定它对某些蛋白是非常特异性和显示明显物种和甚至品种差异性。有潜在脱靶结合的其他mAbs亚组显示跨越几种动物品种持续快速消除和也在人中。在所有这些情况中,不能鉴定特异性靶点结合位点。有些证据提示电荷和疏水性斑点[patches]在互补决定区[complementarity-determining region, CDR]可能引起一个潜在的‘粘[sticky] mAb混杂的结合。圆桌会议讨论集中不典型性PKmAbs的结果可能导致终止mAb发展。因为预计治疗剂量可能太高,需要太频给药维持治疗水平,或脱靶结合可能导致一个不能接受的安全性图形。Amgen最近的一篇报告[21]显示由于脱靶结合,也伴有快速清除明显在非人灵长类中急性血小板减少。在公共领域只有少数这类实例。

在讨论中还突出缺乏关于那些mAb备选物的快速清除机制性知识,常常无合理的基于机制战略可用于选择备选物。因此,几个公司似乎用经验筛选范例发现临床 mAb备选物,那个IgG表现期望的 PK行为。筛选战略主要组分是T-细胞受体(TCR),经验性非特异性结合分析(即用杆状病毒[baculo]-病毒颗粒)[22]和广泛的 PK特征意向开拓潜在偏离经典的mAb期望PK。至少一个公司使用大鼠筛选有异常PK行为抗体,不管这个物种是否是药理学上相关。重要的是,发表不典型mAb PK实例使集体学习。

多特异性靶向:PK和安全性含意 

双特异性抗体结合两个不同靶点或在相同靶点上潜在的两个抗原表位增加功能性。与经典IgGs比较使它们诱人为发展为治疗性产物。今天对双特异性抗体形式的兴趣明显复苏,在二十世纪90年代许多临床试验失败,主要是因为安全性和疗效图形差结果以及制造问题。2012年总共10个备选物正在临床进行评价[23] 

Benno Rattel (Amgen)报告对从事双特异性T细胞(BiTE1)抗体非临床测试战略。BiTEs1包括两个可塑性连接单链抗体,一个指向肿瘤抗原和一个靶向CD3。因此BiTEs1可短暂连接肿瘤细胞与休息的CD3+多克隆T细胞为诱导一个表面靶点抗原依赖性重新定向肿瘤细胞的溶解,严格模拟一个天然细胞毒性T细胞反应。在体外,BiTEs1在高度条件方式中依赖存在靶细胞激活T 细胞。第一代BiTEs1只与来自黑猩猩相应抗原相互作用[24]。为促进体内安全性 试验,生成的替代BiTEs1与鼠类抗原交叉反应。BiTEs1的药理学特征包括深入分析其对肿瘤以及T 细胞作用。对体内疗效测试可得到各种异种移植模型。第二代BiTEs1序列是完全人和与非人灵长类交叉反应[25]。提出对BiTEs1与特异性对各种肿瘤关联抗原对非临床评估战略和确定一个安全临床开始剂量。

在下一个报告中,Andreas Baumann (Bayer)提出BiTE1抗体PK的实例。BAY2010112,在对前列腺癌患者治疗开发中,是对前列腺特异性膜抗原(PSMA)T-细胞受体[TCR]复合物CD3 ε [epsilon]亚单位双特异性。BAY 2010112结合至人和猕猴来源的PSMACD3使在相关动物物种评估安全性,PK和药效动力学(PD)[25]。在异种移植小鼠模型生成对药理学特征PK/PD数据。食蟹猴给予BAY 2010112。用基于单一品种异速生长尺度估算在首次人暴露(FIM)剂量。作为研究性新药(IND)不需要常规用生物制品分布研究,但它们可能生成机制性了解有助于内部做决策。这类研究可提供对主要组织分布隔室和相关处置动力学的机制,阐明关注组织中结合-和脱靶结合动力学,和定量药物实体和/或其相关部分信息。报告初始结果显示14C-标记的BAY 2010112小鼠尾静脉注射后在SC-植入LNCaP PCa肿瘤中积蓄[26] 

在下一个报告中,Niels Jørgen Ø. Skartved (Symphogen)展示Sym004,是两个指向表皮生长因子受体(EGFR)mAbs的混合物。为确定最佳抗体混合物,发展一种抗体筛选显示识别EGFR的结构域III不重叠抗原表位两个抗体的混合物,在体外和体内与西妥昔单抗[cetuximab]和帕尼单抗[panitumumab]比较更-迅速和-有效诱发EGFR内化和降解和癌细胞生长的抑制作用更优。在实验数据的基础上,被认为这是在细胞表面实现通过更有效EGFR交联。给予这些性质,假设Sym004将在更宽广患者群中有效。非临床安全性研究支持Sym004 临床发展已涉及非临床安全性研究用组成抗体的每一个,以及混合物,和显示增强的药效动力学PD作用(皮肤病变的形式)用混合物。

转基因小鼠模型为药物处置和毒理学中特异性具体问题

在这个会议中,转基因动物的使用,描述了或为非临床安全性的评估或为应付对PK和免疫原性特异性具体问题。对非临床安全性评估,描述了两个转基因模型。在第一个报告中,Lolke de Haan(MedImmune)描述敲入/敲除(KIKO)模型的使用,其中一个人免疫靶点被敲入置换同系的鼠受体,能够测试一个人靶点-选择性抗体的安全性。尽管敲入/敲除(KIKO)小鼠显示一个药理学模型中所有理想的性质,非-临床安全性评估受在小鼠中人抗体免疫原性和其结果免疫复合物-介导超敏性反应阻碍。在一篇来自Rajni Fagg (GSK)第二个报告,描述一个KI模型描述其中人可溶性靶点被敲入使PK/ PD评估和非临床安全性相互关系。这个被证明是非常成功的方法对于监管验收[regulatory acceptance],尽管对人相关性风险评估有问题,和感觉对临床给药情况这是最佳代表一个有用的PK/PD模型因为人转基因是在小鼠不是功能性的。总体而言,在非临床安全性试验中当用转基因小鼠强调有些局限性实例:小鼠模型,当给予人蛋白质,可能容易IgG-介导超敏性反应[27]介导被血小板活化因子的释放[28],和其靶生物学和表达模式中差异可能限制这些模型甚至进一步为危害鉴定的使用。

在会议的第二半中,讨论转基因动物的使用为解决PK-和免疫原性相关问题。特别是,Michael Otteneder (Roche)描述人新生儿Fc受体(huFcRn)转基因动物的使用测试新颖基于IgG-构建。开拓从JAX实验室得到的各种转基因株[29]。衍生自Tg huFcRn小鼠数据显示直接翻译至人被FcRn未知的表达水平复杂以及被极低内源性IgG水平(转基因中0.15 mM相比野生型小鼠中15 mM)导致非常低受体占领。需要一个药物剂量学方法允许更佳定量了解[30]Antonio Iglesias (Roche)描述转基因小鼠的使用耐受至人IgG研究免疫原性。这些转基因动物表达一个IgG1与最常使用的人V基因全部才能[repertoire]评估工程化mAbs的免疫原性,或某些杂质,例如蛋白集聚物,对免疫反应的影响。显示转基因人生殖细胞V基因重排有效地生成一个人 IgG全部才能而小鼠重复给予天然hIgG1被免疫耐受。此外,转基因小鼠被对一个宽广不同的hIgG1免疫耐受当用多价hIgG免疫接种时生成低滴度抗体证实。最后,小鼠被用于评估hIgG1二聚体和寡聚体聚合物生成免疫原性of 或通过UV线,pH应急或作为副产品。被显示,然而在转基因小鼠二聚体不能破坏免疫耐受性,来自UV-应急hIgG1制备的寡聚体破坏耐受性。一项最近研究也发现不同hIgG聚集制备的免疫学性质的不同[31]。但是,在这项研究所用模型是转基因对(和因此对耐受)IgM而不是hIgG[32]使这些数据难以解释。在此描述转基因动物描述因此是为研究IgG免疫原性的机制有用工具。它们有助于改进我们当药品中存在不同集聚物和颗粒对在引发一种免疫反应中作用的了解。还报告一个第三模型正在进行huFcgR小鼠上工作。人FcR基因插入至小鼠基因组可能有助于预计用人抗体FcR-依赖效应。通过基因置换,在实验小鼠中重现人FcR模式表达。这类人源化FcgR小鼠将被用于开拓和评估FcR-依赖输注相关反应如同某些多克隆抗体首次输注引起。

免疫安全性

一个宽广范围题目是覆盖当前和将来跨越挑战伴随免疫调节对药物安全性影响。在本会议开始时,Tobias Manigold (巴塞尔大学医院)对免疫-介导不良反应(IAEs)建议对覆盖各种反应机制的治疗药一个新分类系统(未发表)。不同免疫介导不良反应IAEs应首先按照发作时间和临床体征和症状描述,接着通过适当工作计划区分各种机制。下一个,Andrea Kiessling (Novartis) 报告关于细胞因子介导反应用一种在体外人全血分析用可溶性mAb展示[33,和Matthew Baker (Antitope)报告用在体外人树突状细胞(DC)T细胞分析数据意向和预测聚集mAbs的免疫原性[34] (和未发表)

然后焦点转移至新颖和已建立体内模型评估免疫抑制的评价。Andrea Kiessling总结一个 Novartis内部研究和国际生命科学研究所-卫生和使用环境科学研究所(ILSIHESI)工作组活动[35]在非人灵长类T-细胞-依赖抗体反应(TDAR)优化相关的研究。内部分析表明一个对照和一个治疗组间反应差别两–三倍与标准毒性研究动物数可被统计上检出,如果不存在性别差异和分析中考虑到几个反应天,不只是反应峰天。

Christian Munz(苏黎世大学)报告用Ebstein-Barr-病毒(EBV)感染的人免疫系统重组小鼠作为模型评估免疫抑制mAbs致癌病毒激活和淋巴瘤诱导的风险。人源化NOD-scid γc _/ _ (NSG)小鼠 被用人CD34+细胞重建随后用EBV感染。在低剂量EBV感染8周左右后,观察到小鼠高EBV滴度,脾肿大和EBNA2+ B细胞淋巴瘤,被免疫抑制或他克莫司[tacrolimus]或用抗人CD4CD8 mAbs使T细胞耗竭加重。尽管这个模型对免疫抑制治疗评估显示鼓舞人,这些小鼠与野生型小鼠和人比较比较缺限仍然相对免疫抑制,含对实例只是低IgG水平,高频数不成熟B 细胞和天然杀伤(NK)早期分化阶段细胞。 

结束语

对临床发展战略对齐非临床药物安全性(毒理学和安全性药理学),非临床PK和生物分析,包括免疫原性评价。安全性风险是一般地直接与不确定性相关和通过知识和最好的科学实践减低。因为生物制品作为一种分子类别的异质性,以及由于对生物制品与小分子比较在非临床安全性战略中差别,非临床计划必须大多必须在一例一例基础上考虑。讨论了需要按照量身裁衣地制定实例情况的发展战略和实验性测试。

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Sven Kronenberg1 

Andreas Baumann2 

Lolke de Haan3 

Heather J. Hinton1 Jonathan Moggs4 

Frank-Peter Theil5 

Ian Wakefield6 

Thomas Singer1 

1F. Hoffmann-La Roche, Basel, Switzerland 

2Bayer Pharma, Berlin, Germany 

3MedImmune, Cambridge, UK 

4Novartis Institutes for Biomedical Research, Basel, Switzerland

5UCB Pharma, Braine-lAlleud, Belgium 

6UCBCelltech, Slough, UK

 


 

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