·用户注册 · · | 设为首页 | 加入收藏
网站首页 科室简介 专家介绍 文献资料 平台建设 科室图片 资料搜索 联系我们
口服缓释及控释系统设计基础
作者:多肽药动…    文章来源:www.yaodongxue.cn    点击数:    更新时间:2012-4-5          ★★★【字体:

中国药学人才网 

设计特定药物的缓释、控释系统首先必须对这一药物作全面的研究,包括药物理化性质、药理学、药物动力学、药效学以及生理学特征,同时也必须考虑这一系统的特点。制备工艺以及影响其性能的主要因素。有时还需要考虑制剂大量生产可能出现的问题。
  一、药物的理化性质

  适于制成缓释、控释系统的药物大多数为固体药物。一般而言,水溶性较大的药物比较适合,溶解度小于0.0lmg/ml的药物在制成缓释、控释系统时,常需要同时考虑增加溶出及生物利用度问题。溶解度与胃肠道生理pH关系密切的药物很难控制释药速率,通常不易制成良好的缓释、控释制剂。一些在胃肠道中易水解或易被酶代谢的药物在设计时应在理论剂量、释药速率方面作适当调整,选择适宜处方和制剂工艺增强药物的稳定性,如采用抗酸辅料、加入酶抑制剂、微囊化等。与其它剂型相似,设计缓控释系统也应考虑药物的晶型、粒度、溶解速率对释药特性的影响。

  二、药理学性质

  在设计中应当充分了解、谨慎考虑药物的局部刺激性,有效剂量与治疗指数等药理学性质。如剂量超过0.5g的药物一般不宜制成缓释、控释片或胶囊,但也应与药物密度,生物半衰期t1/2结合考虑。例如氯化钾渗透泵片,剂量达0.5g,但因密度较大,制成的缓释、控释片仍可接受。对于治疗指数TI小的药物在设计中更应注意血药浓度的波动性,稳态血药浓度的峰谷比值,即剂型指数DI应小于TI,此类药物最好是零级释药。TI小且有效剂量很小的药物还应严格控制制剂的制备工艺以减少批间及批内差异。

  三、药动学性质

  药物制剂口服后在体内的动态过程受诸多因素影响,了解这些因素是设计制剂的重要前提,口服后吸收不完全或吸收无规律的药物,例如季铵盐类药物、铁盐类药物以及地高辛等制成理想的缓释、控释系统比较困难。一般而言在胃肠道整段或较长部分都能吸收的药物是制备缓释、控释系统的良好候选药物,有特定吸收部位的药物通常制成胃肠道滞留型缓释、控释系统,以延长药物吸收时间
  生物半衰期t1/2很短(如<lh)的药物由于单位时间所需的剂量相应较大,制成缓释、控释系统比较困难;t1/2为3~6h的药物较理想;当t1/2很长,例如达10h以上,制成缓释、控释制剂增加在体内蓄积的可能性,但仍能延长作用时间和减少某些副作用。仔细设计其给药剂量及服药次数可以避免蓄积,例如非洛地平的t1/2 = 22h,现已有一天一次的缓释片进人临床研究。
  缓释、控释系统的设计与药物代谢密切相关。首过效应大的药物如普萘洛尔、烯丙洛尔制成缓释、控释系统生物利用度比普通制剂低。但当普通制剂的首过消除未达饱和时,制成的缓释、控释系统与普通制剂生物利用度并无显著差异。另外,由于个体间存在药物代谢速率的差异,特别是由于代谢酶活性差异,理论上不同患者应需要不同的释药速率,不能期望缓释、控释系统一种给药速率对每一个病人都适宜,因此理想的缓释、控释系统的剂量和释药速率也最好多样化和个性化。

  四、药效学性质


  在给药系统的设计中除应重视药动学性质外也应重视药效学性质,药物产生药效亦样有特定的动力学过程,而药效学过程又往往依赖于动力学过程,所以药效学方面的信息与药动学同样重要,从治疗意义上讲,给药系统的设计与药效学的关系甚至比与药动学的关系更紧密。

  给药后的药效-时间曲线与血药浓度-时间曲线存在差异。图5—1和图5—2是根据设置的参数用计算机模拟的结果。由这两组曲线可以看出,药效经时变化比血药浓度经时变化要缓和,即波动性比血药浓度曲线小。不同的剂量和给药速率均能导致药效-时间曲线的显著变化。这种变化与血药浓度-时间曲线变化并不一致。这样,按药动学模型设计的剂量和释药速率用药效学模型评价,有时会发现并不理想,所以仅简单考虑药动学特性而忽略药效的经时变化就可能造成设计的制剂不符合临床要求。


  目前缓释、控释系统的设计原则上只是通过工艺来改善药动学参数,尽量保持血药浓度的平稳,而未能与药效学紧密联系,而通过与药效学紧密联系有可能使给药系统更合理,更符合临床需要。

  五、生理学性质

  生理学性质对缓释、控释系统的影响将在第十七章详细讨论。在此仅强调设计时应注意的因素:
  
  (1)吸收部位 口服药物的主要吸收部位在小肠的上部和中部,有些药物的吸收部位仅是很短的一段区域。故在设计缓释、控释系统时应了解释放的药量有多少能被小肠吸收。有些药物(如抗酸剂)须在胃中发挥作用,则可考虑设计成胃滞留型制剂。

  (2)吸收时间 人的小肠长度约300~400cm,一般认为药物通过小肠的时间约3~4h,对于药效要求达12h以上的缓释、控释系统来说,这段时间太短。另外胃排空时间一般而言仅2h,特别在空腹或少量饮食后给药,大约3h便可到达直肠,导致大部分药物在非最佳部位释放,除非药物在结肠也有很好的吸收。
  大多数缓释剂型的吸收时间为给药后9~12h,因此最大吸收应当在3~4h内,有些制剂如释放太慢,那么对大多数病人而言,生物利用度将太低。原则上,一个吸收良好的药物,若药物释放符合一级过程,释药半衰期为4h,吸收时间限制在9~12h,则生物利用度的范围约在剂量的80%~90%,若释药半衰期为3h的制剂,那么在9~12h的吸收时间内,剂量的90%~95%可被利用。吸收时间越短,释药半衰期也应越短,除非设法延长吸收时间。

  (3)昼夜节律 人体几乎所有的生理机能都存在显著的日内差异,如体温、心率、血压以及所有内源性物质(如肾素、醛固酮和其它激素)水平等均随时间作周期性波动,肝、肾、肺等器官的功能,如代谢血流首过效应、肾小球滤过、pH、尿量、电解质分泌、肺呼吸量等与药动学参数紧密相关的功能均有昼夜节律。例如,胃酸分泌量一般在夜间20~22时最大。因此,释药系统在体内的运行及吸收因昼夜节律而明显改变,这一因素对定时释放系统的设计至关重要,令药物在病人最需要的时候脉冲式释放,对于改善症状和治疗无疑有更好的效果。例如雷尼替丁,恒速静脉滴注24h,药效并不恒定;茶碱晚间给药比白天给药产生的Cmax要小,tmax延长,而哮喘病人在晚间却病症加重。故夜间给药剂量应比白天多;又如硝苯地平,晚上给药则峰浓度Cmax变小,tmax延长,AUC显著下降。可见某些药物在治疗中采用恒速给药未必适宜,“血药浓度最好平稳”的观点也并非适合所有药物。

  (4)药物的运行状态 药物与食物在胃和小肠中的运动取决于胃肠道生理状态。胃的生理状态分为消化期和消化间歇期。在消化期,大于2mm的食物粒或固体滞留在胃中,而较小的颗粒以一级速度通过幽门排出;在消化间歇期,胃停止活动,周期最长为30~40min,并和小肠以相等的静息周期协调,该周期后发生蠕动收缩,接着是强烈的“清理收缩”,将所有食糜从胃送入小肠,大的颗粒只有在清理收缩期才能被送入肠中。所以,在消化期或消化间歇期给药,药物的运行状况并不相同,消化期内给药,药物可以在胃中停留几个小时,停留时间与食物质地和数量相关,在消化间歇期给药,药物可能被迅速送入小肠。

  (5)食物 食物对药物吸收的影响一般来说有以下几个方面:①改变胃肠道pH;②改变胃肠蠕动;③食物-药物或制剂相互作用;④血流状况的改变;⑤胃排空速率改变;⑥影响药物的首过效应等。
  食物产生的这些影响均可改变药物的吸收速率和程度,尤其对一些溶蚀型缓释、控释系统的影响更为明显。但食物的这些影响程度迄今仍不能准确预测。例如,食物能显著促进普萘洛尔和美托洛尔普通制剂的吸收,但制成缓释制剂后则没有这种现象,这可能与食物对首过效应的改变有关。pinacidil速释制剂单独给药并不受食物影响,然而食物能显著增加pinacidil缓释制剂的Cmax和AUC,但对tmax影响较小,饱腹时血药曲线的转置现象(flip-flop)消失,药物的吸收速度加快,原因可能是由于胃排空减慢而使药物溶出量增加。以及肠蠕动加快而使药物与小肠粘膜有效接触面增加,或是首过效应减小。

  (6)释药系统及其生产可行性 设计缓、控释系统应注意选择合适剂型。目前,已开发了大量缓、控释制剂品种,涉及多种不同制备工艺和控制技术。单就口服缓、控释系统而言。应用的剂型就有片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊等,各剂型又可细分为溶蚀型、骨架型、膜控型和生物降解型等,其中以溶蚀型片和骨架型片居多。在系统控释水平和生产重现性等方面,国内外差距还较大。
  设计缓释、控释系统除了要掌握设计理论,还需要考虑剂型及制剂生产可行性。制剂工艺尽量简化,便于大生产;生产质控指标应定量化,减少经验性操作,提高重现性,如片剂应考虑原辅料的来源、细度、制粒大小及均匀性、辅料配比以及片剂硬度等,膜控制剂应注意成膜时间、温度、喷雾压力等。

  (7)设计基本程序 对缓释、控释系统设计前所需要的基本背景资料的充分了解是研究工作的重要一环,就目前而言,还不能直接根据药效学实验模型或理论模型设计释药系统,迄今仍然是根据临床需要,主要应用药动学原理对剂型、剂量、释药模式、释药时间、释药速率以及速释与缓释部分比例等加以综合设计,尽量使制成的制剂具有较平稳的血药浓度和较长的作用维持时间,或者按要求实现定时脉冲释药,定位释药等。为了实现设计目标,首先必须掌握药物在体内的药动学模型嵌合情况以及各个药动学参数(如Ka,K,V等),临床最佳治疗浓度,缓释维持时间等基本数据。
  如果对药物的药动学过程及药动学参数尚缺乏了解,在多数情况下,为简化设计常假定药物吸收速率常数Ka远大于缓释系统的释药速率常数Kr,即药物一经释放就被吸收,利用释药速率常数Kr取代Ka进行设计。另外也可假定缓释系统体内模型符合单室模型一级或零级吸收,再对得到的初步设计结果加以修正。当临床最佳治疗浓度缺乏时,一般可用疗效较显著的普通制剂常规给药的体内数据进行估算。
  缓释、控释制剂大多以口服为主,理想的口服控释制剂在首次给药后体内血药浓度迅速上升至有效治疗浓度,并维持较长时间,但由于制备时较难达到真正的零级释药。故缓释一级释药亦常用。

 

  • 上一篇文章:

  • 下一篇文章:
  • 蛋白多肽类药物临床前药动学实验室 YaoDongXue.Cn 网站备案编号:苏ICP备11051587号
     中国药科大学江宁校区(南京龙眠大道639号)