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药物溶解理论
作者:多肽药动…    文章来源:www.yaodongxue.cn    点击数:    更新时间:2012-4-5          ★★★【字体:

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一、溶解及溶解度  1.溶解过程的相互作用

  溶解系指一种或一种以上物质以分子或离子状态分散在另一种物质中形成均匀分散体系的过程,溶液中任意部分都具有完全一致的性质。在溶解的物质(即溶质)分子与分散介质(即溶剂)分子产生相互作用时,如果不同种分子间的相互作用力大于同种分子间作用力,则溶质分子从溶质上脱离,继而发生扩散,最终在溶剂中达到平衡状态,即溶质的溶解速度与其结晶速度相等。所以也可以说,物质的溶解是溶质和溶剂的分子或离子相互作用的过程,这种相互作用力主要是范德华力、氢键力和偶极力。水作为一种强极性溶剂,能溶解强电解质、弱电解质和大量的极性化合物,如各种含有氧、氮原子的羟基化合物、醛酮类化合物和胺类化合物等。在此类溶解中,水分子和溶质问产生不同的相互作用力:水分子可以与一些强电解质离子产生离子-偶极力吸引;与极性溶质中的氧原子或氮原子形成氢键;与极性羟基化合物产生定向力(范德华力)结合。在同一溶解过程中,这些作用力可能同时发生,也可能是单一作用力的存在,实际上很难严格区分。一般而言,在这些相互作用中,以离子-偶极力作用最强,氢键力其次,定向力作用最弱。所以,电解质在水中有较大的溶解度。当溶剂的极性减弱时,上述极性物质在溶剂中的相互作用力减小,溶解度减小,例如一些电解质在极性较水小的醇中就不易溶解。相反,如果溶质的极性较小,例如在分子中具有酯基、烃链等非极性基团时,它们在水中的溶解度随非极性基团的数量增加而明显降低,而在乙醇、丙二醇等极性比水弱的溶剂中有较大的溶解度。极性很弱或非极性溶质可能在水及其它极性溶剂中难溶或几乎不溶,而在非极性溶剂中则有较大的溶解度,但这时溶质和溶剂间主要是色散力发生作用。

  乙醇、丙二醇、甘油等一些极性溶剂能诱导非极性分子产生一定极性而溶解,这类溶剂又称为半极性溶剂,溶解中产生的相互作用力包括诱导力和定向力。由于半极性溶剂具有诱导作用,它们常可与一些极性溶剂或非极性溶剂混合使用,作为中间溶剂使本不相溶的极性溶剂和非极性溶剂混溶,也可以用于提高一些非极性溶质在极性溶剂中的溶解度。

  2.溶解度的测定
  多数化合物的溶解度数据可以从溶解度手册、默克索引(The Mark Index)等文献查阅。各国药典也规定了溶解度的测定方法。1995年版中国药典规定溶解度测定方法为:准确称取供试品一定量(准确度为±2%,固体供试品应先研细),加入一定量的溶剂,在25±2℃每隔5min振摇30s,0.5h内观察溶解情况,一般看不到溶质颗粒或液滴时,即认为已完全溶解。但在实际测定溶解度时,特别在要求取得准确的溶解度数据时,温度的控制需按具体溶质而定,有时即使0.05℃的变化,也可能造成较大的误差。另外,溶解达平衡的时间因溶质分子与溶剂分子结合能力的不同,也可从几分钟到几十小时不等。为了缩短到达平衡的时间,有时可以采取加热后冷却至测定温度的方法,但容易形成过饱和溶液而影响测定的准确性。对于一些水难溶性药物的溶解度测定,还可采用增加溶解表面积,提高溶解速度的方法。具体做法是选择一种适宜的第二溶剂,该溶剂应不与水互溶,而溶质在其中有较大的溶解度。将过量溶质在两种溶剂的混合系统中振摇溶解至饱和。在该过程中,第二溶剂中溶解的溶质分子因接触面积显著增加而迅速转入水中,然后分离出水层测定即得。例如,炔诺酮在水中的溶解度极小,在25℃时达平衡时间为120h,如果在100ml水中加入2ml异辛烷,则平衡时间可减少至12h。

  二、气体和液体的溶解度
  1.气体在液体中的溶解度

  气体在液体中的溶解度是溶解了的气体与液面上的该气体达平衡时的浓度,通常用单位体积溶剂中所溶解的气体体积来表示,也可以用溶解的重量表示。气体在一定温度和标准大气压下的溶解度Vg可用下式计算:



Vg=apVs                                      (2—1)




  式中,Vs为溶液的体积;P为该气体的分压;a为Bunsen吸收系数,其定义是,在标准状态(0℃和压力为101.325kPa)下,1L溶剂中溶解的气体的升数。例如在O℃时,二氧化碳在水中溶解的Bunsen吸收系数为1.691×10-2kPa-1,则当其分压为40kPa时,计算得每升水中可溶解二氧化碳气体0.6764L,根据理想气体状态方程(2—2)计算出其溶解重量W为1.328g。


  式中,P为标准大气压(101.325kPa);T为273.15K;M为分子量;R为8.314L·kPa/(mol·K)。
  一些气体的溶解度及Bunsen吸收系数见表2—1。

表2-1 一些气体在水中的溶解度及Bunsen吸收系数

气体

溶解度,L

Bunsen吸收系数,kPa-1

0℃

25℃

0℃

25℃

02

H2

N2

CO2

0.0489

0.0215

0.0235

1.7130

0.0283

0.0175

0.0143

0.7590

4.717×10-4

2.122×10-4

2.319×10-4

1.691×10-2

2.803×10-4

1.727×10-4

1.411×10-4

7.491×10-3


  气体在溶剂中的溶解度受多种因素的影响。根据Henry定律,气体的溶解度C与该气体在液面上的分压声成正比:


                   P=KC                                                    (2—3)



式中,K为溶解度系数,是与气体压力无关的常数,故在不同分压下,气体溶解度之间有如下关系:

  气体分压越高,在溶剂中的溶解则越多。在高压下制备的汽水开启瓶盖时或气雾剂开启阀门时,因空气中该气体的分压很低而从瓶中迅速逸出形成气泡或雾滴。但是应予指出,象二氧化碳、氯化氢和氨等气体,因与水发生化学反应,溶解度增大,在应用Henry定律时出现较大的偏差。
温度对气体溶解度的影响恰与压力的影响相反,温度上升,气体溶解度降低,这可从其溶解通常为放热过程得到解释。气体的溶解度与温度之间的关系可用下式表示:

  式中,C1、C2为气体在温度T1、T2下的溶解度;△H为气体溶解热。显然,气体溶解热△H<O时,温度T越高,则溶解度C越低。故碳酸水饮料和气雾剂均应存于阴凉处以策安全。另外,在水溶液中加入电解质或其它极性可溶性组分时,气体的溶解度也可因这些可溶性物质分子与水分子的竞争性结合而下降。

  2.液体在液体中的溶解度
  液体在液体中的溶解可能出现完全混溶、部分混溶和完全不溶三种情况,如水和乙醇、苯和四氯化碳在任何比例下均可互溶,而水和脂肪油则几乎或完全不混溶,水和酚、水和醚的混合则属于部分混溶。
  在部分混溶的情况下,两种液体在相互饱和后,则出现二层液体。部分混溶的液体,其相互溶解度与温度具有密切的关系。水-酚体系的组成与温度的关系如图2—1所示。


  在O℃时混合水和酚,则它们形成二层:一层是酚溶于水的饱和溶液,其组成如相图中的a点,酚浓度约为7%(W/W);另一层是水溶于酚的饱和溶液,其组成如相图中的b点,水浓度约为27%(W/W)。随着温度升高,两者的互溶度增加,如在20℃时,酚在水中的溶解度增加到8.4%.水在酚中的溶解度增加到27.8%,但只要体系中水和酚的用量超过其饱和溶解度,体系始终以平衡的两层存在。当温度到达65.85℃即c点时,两层液体成为均一溶液,酚在水中的比例为34.5%。当温度超过65.85℃,则二种液体成为完全互溶的单相体系,随温度升高,两层液体组成相同时的温度称为上临界会溶温度(上述体系的上临界会溶温度为65.85℃)。
  有一些部分混溶的液体的互溶度随温度降低而增加,如水-三乙胺体系,在温度下降至18.5℃,形成单一组成的溶液(含30%三乙胺),则该温度称为下临界会溶温度。少数混溶体系既具有上临界会溶温度,又具有下临界会溶温度,在中间温度区仅能部分混溶,如烟碱-水体系。另外,乙醚-水体系、氯仿-水体系在任何温度下均只能部分混溶,无临界会溶温度。   
  在部分互溶的液体体系中加入第三种液体时,如果该液体能够在两种互溶组分中溶解,则可以在适当的比例下形成均一的溶液并提高互溶度。例如挥发油在水中的溶解度很小,加入适量丙二醇,则可以提高二者的互溶度。在体系的三元相图中,曲线下的任一组成均不能得到均匀溶液,只有在三组分比例处于曲线外某处时才能达到(图2—2)。


  在部分互溶的液体中,如果加入的第三组分仅能溶于其中一种液体或在二种液体中的溶解度相差很大时,则液体的互溶度可能减小,并升高上临界会溶温度或降低下临界会溶温度。例如,在酚-水体系中加入0.1mol/L氯化钾,因氯化钾仅溶于水,体系的临界会溶温度升高约8℃。这种性质类似于盐析作用。油酸钠或琥珀酸在酚-水体系中的作用与氯化钾相反,可降低其上临界会溶温度,增加互溶度。这种情况往往发生在第三组分在二种液体中有近似溶解度时,这种现象称为盐溶。

  三、固体的溶解度
  1.理想溶液
  理想溶液(ideal solution)是指溶质与溶剂混合时无特殊相互作用、无体积效应、无熵变和无热效应的溶液体系。固体在理想溶液中的溶解度可根据Gibbs-Helmholtz方程计算:




  式中,Xi2为溶质在理想溶液中的摩尔分数溶解度;△Hf为固体的摩尔熔化热;Tm为固体的熔点;T为实验温度;R为气体常数。
  从式(2—6)可以看出,lgXi2与1/T成线性关系,但该方程不适用于熔点以上温度或熔点以下很低温度。温度高于熔点时,固体熔化成液态,在理想溶液中可以与溶剂以任意比例混溶,而在温度很低时,摩尔熔化热△Hf不再适合。一些药物的摩尔熔化热见表2-2。

表2-2 一些药物的摩尔熔化热(kJ/mol)

药物

△Hf

药物

△Hf

对氨基苯甲酸

磺胺甲嗯唑

对氨基苯甲酸甲酯

对羟基苯甲酸丁酯

磺胺索嘧啶

甲基睾丸素

鲸蜡醇

睾内酯

盐酸苯福林

雌二醇环戊丙酸酯

可可碱

盐酸普罗替林

硫喷妥

磺胺嘧啶

20.92

30.94

24.48

26.82

45.10

25.69

34.28

28.28

28.45

29.4l

41.08

25.69

15.65

29.33

40.75

盐酸甲氧非那明

苯甲酸

磺胺吡啶

对羟基苯甲酸甲酯

咖啡因

盐酸氯丙嗪

睾丸素

苯妥英

对羟基苯甲酸

茶碱

硬脂酸

甲丙氨酯

甲苯磺丁脲

29.12

18.00

37.36

22.59

21.10

16.82

18.58

28.16

25.90

47.28

31.42

29.69

56.58

39.08

25.61


  2.正规溶液
  正规溶液(regular solution)是指非极性溶质与非极性溶剂所形成的溶液,溶质与溶剂间存在范德华力而无其它特殊相互作用力,如化学反应、偶极力、缔合作用等,也无体积效应和熵变,但与理想溶液不同的是正规溶液存在热效应的变化。
  正规溶液的摩尔分数溶解度X2可由Hildebrand-Scatchard溶解度方程计算:


                   lgX2=lgXi2+lgy2                                           (2—8)



  式中,y2为以摩尔分数表示的活度系数,称为有理活度系数(rational activity coefficient),反映了正规溶液对理想溶液的偏差。
  有理活度系数可根据溶质和溶剂的溶度参数(solubility parameter)δ计算,溶度参数是分子内聚能的量度,可表示为:


  式中,△E为分子间的内聚能;V为溶质摩尔体积;△E/V即为内聚能密度。溶度参数可以用物质的气化热或内压等数据计算:


  式中,δ为溶度参数,(J/cm3)1/2;△H为气化热,J/mol;T为绝对温度,K;R为气体常数,8.314J/(mol·K);VT为待测温度T及物质为液态时的摩尔体积,cm3/mol。对于固体溶质,可根据在熔点以上温度求得的摩尔体积外推得到待测温度T时的摩尔体积。
  在已知溶剂和溶质的溶度参数δ1和δ2并忽略二者分子间相互作用时,有理活度系数可以根据下式计算:

                           

  式中,V2为溶质为过冷液体时的摩尔体积;Φ为溶剂的体积分数,在溶液很稀时,Φ可近似等于1。
溶度参数也是度量物质极性一个参数。溶剂和溶质的溶度参数越接近,两者的互溶度就越大,从式(2—11)也可看出,当δ1-δ2=0时,则有理活度系数的对数为O,正规溶液中溶质的溶解度与理想溶液的溶解度相等。一些溶剂和溶质的摩尔体积和溶度参数见表2—3。

表2-3 一些溶剂和溶质的摩尔体积和溶度参数

溶剂   

V,

cm3/mol

δ,

J1/2/cm3/2

溶质

V,

cm3/mol

δ,

J1/2/cm3/2

乙醚

四氯化碳

乙酸乙酯

氯仿

丙酮

正辛醇

正丁醇

醋酸

甲醇

二甲基亚砜

1,2-丙二醇

甘油

104.8

97.1

98.5

80.7  

74.0

157.7

91.5

57.6

40.7

71.3

73.6

73.3

18.0

15.75

17.80

18.20

19.02

20.24

21.07

23.11

26.59

29.66

26.67

30.23

36.20

47.86

苯甲酸

咖啡因

对羟基苯甲酸甲酯

苯巴比妥

磺胺嘧啶

甲苯磺丁脲

可可碱


104

144

145

123

137

182

229

124


21.89

28.71

24.36

19.73

25.65

25.62

22.34

28.64



  非正规溶液(nonregular solution)是指极性溶质与极性溶剂形成的溶液,溶质分子和溶剂分子间存在氢键、电荷转移、化学反应、溶剂化等各种相互作用。非正规溶液和正规溶液都称为真实溶液(nonregular solution)。
  在非正规溶液中,由于溶剂分子和溶质分子之间或同种分子之间存在强烈相互作用,如氢键、溶剂化、电性结合、缔合等,故上述计算公式不再适用。为了计算非正规溶液的溶解度,需要对Hildebrand-Scatchard方程作进一步的修正,即引入反映分子间较强作用力的参数项,即:


  式中,1gyv代表范德华力的影响,lgys表示较强作用力的影响,并有:


  式中,A=V2Φ21/(2.303RT);W为偏差纠正参数。
  联立式(2—12)、(2—13)、(2—14)和式(2—8)并整理,得计算非正规溶液溶解度的广义Hildebrand方程:


  其中:


  根据lgy2与该溶质在理想溶液时的溶解度Xi2和某溶剂中的溶解度X2之间的关系(式2—8),上式可写为:



  四、溶解度计算经验公式
  1.分子表面积法
  根据对脂肪烃、醇、醛、酮、酯、醚、羧酸共227种化合物分子表面积分析的结果,得到化合物在每升水中的摩尔溶解度S(mol/L)与分子的总表面积A(nm2)之间有如下经验式:


                lgS=-1.68A+4.44                                       (2—18)



  如果仅用脂肪醇分子的总表面积对溶解度作回归方程,则得:


                      lgS=-1.89A+5.04                                       (2—19)



  同样,对于脂肪烃,有


                      lgS=-0.205A+2.32                                      (2—20)



  按上面的经验式计算一些脂肪醇的水溶解度,结果与实际测定值十分接近(表2-4):

表2-4 醇同系物的水溶解度与分子总表面积的关系

A,nm2

计算值,mol/L

实测值,mol/L

正丁醇

正戊醇

正己醇

正庚醇

环己醇

壬醇

2.721

3.039

3.357

3.675

2.905

4.312

0.789

0.198

0.0496

0.0124

0.354

0.00078

1.006

0.250

0.061

0.0155

0.383

0.001


  2.熔点法
  将溶质的理想溶液摩尔分数溶解度计算公式简化处理,可得到摩尔分数溶解度与溶质熔点Tm(℃)之间的关系式:

  式中,△Sf为溶质的熔融熵。对于一些芳香族化合物,熔融熵为一常数,约等于13.5cal/(mol·K),而长链化合物的熔融熵与其碳原子数,n有如下关系:


                       -△Sf=13.5+2.5(n-5)                                  (2—22)



  溶质为液体时,可认为其熔点等于25℃,根据式(2—21),计算得其理想溶液摩尔分数溶解度等于1。当某溶质熔点为125℃时,则可计算得其摩尔分数溶解度为0.1;当熔点升高至225℃时,摩尔溶解度分数减少至0.01。即熔点每增加100℃,理想溶液溶解度将减少至1/10。
  
  3.分配系数法
  在分配系数的测定中,以辛醇-水体系最为常用,几乎所有极性小于辛醇的有机非电解质均可与辛醇混溶。对于液体溶质,理想溶液的摩尔分数溶解度与分配系数(PC)有如下关系:


                      lgXi2=-lgPC                                      (2—23)



  对于固体溶质,有:


                            lgXi2=-lgPC+0.94                                 (2—24)



  在真实溶液中,结晶性和非结晶性固体溶质的摩尔分数溶解度可分别计算如下,式中n为碳原子数:


                            lgX2=-lgPC-0.01Tm-0.69                           (2—25)



lgX2=-lgPC-[0.0l+0.0018(n-5)]×(Tm-25)-0.94                         (2—26)



  一些溶质的溶解度、熔点及分配系数的关系如表2-5。

表2-5 熔点、分配系数与溶解度的关系

溶质

Tm, ℃

lgPC(计算值)

lgX2(测定值)

lgX2(计算值)

对氨基苯甲酸丙酯

74

2.18

-2.14

-2.33

对氨基苯甲酸庚酯

75

4.29

-4.70

-4.60

对氨基苯甲酸癸酯

82

6.92

-7.90  

-7.80

皮质酮

181

1.94

-3.32

-3.24

倍他米松戊酸酯

183

3.49

-4.70

-4.71

氟羟脱氢皮质醇

270

1.03

-3.31

-3.68


 

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