·用户注册 · · | 设为首页 | 加入收藏
网站首页 科室简介 专家介绍 文献资料 平台建设 科室图片 资料搜索 联系我们
缓释、控释系统的释药机理
作者:多肽药动…    文章来源:www.yaodongxue.cn    点击数:    更新时间:2012-4-5          ★★★【字体:

中国药学人才网 

缓释、控释系统的释药机理

缓释、控释系统按照其构造以及聚合物的性质大致可分为贮库型或膜控型、渗透泵型、骨架型和生物降解型。本节所述释药机理,不仅适合于口服系统,也适合于如埋植、微球等释药系统。
  
  一、贮库型或膜控型释药系统

  贮库系统的控释机理是单纯的扩散控释,药物被包裹在惰性聚合物膜材中,释药速率取决于聚合物膜的性质、厚度、面积以及系统的形状等。

  (一)聚合物膜性质与释药速率的关系

  聚合物膜按照溶质渗透扩散途径可分为三类,即大孔膜、微孔膜和无孔膜。

  1.通过大孔膜的扩散

  大孔膜是指具有0.05~1.0µm大小孔径的膜材,绝大多数药物分子,包括一些生物大分子药物均能自由通过,其扩散过程可用下式表示


  J是渗透速率;D´是药物在释放介质中的扩散系数;K´是药物在膜孔内外释放介质的分配系数,对同一释放系统,K´ = 1;△C是膜两侧的浓度梯度;ε,τ分别是孔隙率和曲率;L为膜的厚度。

  2.通过微孔膜的扩散

  微孔膜的孔径范围在0.01~0.05µm,生物大分子药物分子直径略小于孔径,药物的扩散往往受孔结构的几何性质和药物在孔壁分配的影响,故扩散过程应考虑聚合物膜对药物扩散系数D´的影响,可用下式表示:

                   

  Kv是聚合物膜对D´的减少分数,取决于溶质分子直径与膜孔直径的比值v,有

          

  其中   

          

           

  vs、vp分别是溶质、膜孔直径;对于不被聚合物材料选择性吸附的溶质分子,微孔扩散的v值在0.1~0.5之

间;Kp是孔壁介质分配系数。

  3.通过无孔膜的扩散

  无孔膜的“孔道”实际上是聚合物大分子链之间的自由空间,药物经无孔膜的扩散是通过聚合物材料的扩散,可用下式表示:

  D是溶质在聚合物材料中的扩散系数;K是药物在膜材中饱和浓度与在释放介质中溶解度的比值,即药物在膜材与介质中的分配系数。


  (二)聚合物膜形状与释药速率的关系

  药物释放速率受Fick扩散定律支配,当贮库系统包裹的药物处于过饱和状态,释放到达稳态时,对不同形状控释系统,释药过程涉及形状因素,主要是释药面积的影响,对于无孔膜的扩散,可表示为:


  式中,dMt/dt为释药速率;A是系统表面积;L是膜厚度;△C是浓度差,当释放介质中药物浓度C远小于药物溶解度Cs时,△C约等于Cs;h是圆柱体高;ro是外径,ri是内径。
  当球形系统膜厚增加至一定程度即ro>>ri,释药速率趋于恒定

                  

  在以上无孔膜释放公式中右边各值在实验条件一定时都是常数,因此都是恒速释放。然而,贮库中药物并不能永远处于过饱和状态,其稳态释药时间tss可用下式表示:

                 

  M0是初始药量;V是释放介质体积。
  药物释放至一定程度使贮库药量不能维持饱和浓度Cs,即释药时间超过tss时,释药速率满足一级过程,例如,平面膜片型系统释药速率为:

                

  Ct和Mt分别是t时药库药液浓度和释药总量。
  上式经积分得:

  所以释药速率可改写为:

                    

  释药半衰期t1/2为:

                   


  二、渗透泵控释系统

  一般所说的渗透泵是指以渗透压为驱动力的系统,通过系统中水溶性物质或固体盐产生的高渗压将系统中的药物泵出。由渗透压所产生的溶剂流动速率为:

  V是溶剂体积;A和L分别为系统半透膜的面积和厚度;△л是膜两侧渗透压差;θ是溶质分子对膜的渗透系数,

dV/dt的大小决定了渗透泵中药物的扩散速率dMt/dt,当半透膜内存在固体盐,药物尚未完全溶解时,溶剂流动速率保持恒定,药物的扩散速率(dMt/dt)τ可表示为:

  Cs是药物的溶解度。

  当固体盐耗尽时,△л随时间而减小,dV/dt也逐渐减小,释药速率dMt/dt为:

             

  Vp是泵内体积;tτ是恒速释药时间;t是释药时间。恒速释药量Mτ与总药量之比为:

                     

  ρ是固体药物密度。
  胃肠道中的离子不会渗透进半透膜,故渗透泵片剂的释药速率与pH无关。半透膜的厚度,孔径和孔率,片芯的处方以及释药小孔的直径是制备渗透泵片剂的成败关键。


  三、骨架型控释系统

  骨架型控释系统根据系统在释药期间的完整性可划分为溶蚀型骨架系统、溶胀型骨架系统和整块系统,其中溶蚀型系统在释放过程中,骨架形状和体积不断发生变化,其释药机理与后两种系统有较大区别,这类系统通常由一些水溶性高分子或生物降解型高分子组成,将在生物降解型控释系统中介绍。

  (一)整块系统

  整块系统是指药物溶解或分散于不溶蚀型聚合物材料中的控释制剂,在释药时系统保持完整性。

  1.整块溶解系统

  整块溶解系统是药物溶解于聚合物中的非溶蚀型骨架系统。其释药机理较复杂,完整地计算释药过程比较困难。在某些限定条件下,可近似描述。如平面膜片型整块溶解系统,在开始释药阶段(释药60%以内)释药速率不恒定,符合下式:

  或

                  

  当释药量大于40%,即0.4≤Mt/Mo≤1.0时

               

  或

                  

  释药量在40%~60%范围时,基本同时满足以上各式。
  系统释药半衰期和半衰期时的释药速率分别为:

  系统的形状不同,释药速率亦有所不同,如下表所示:


表5—2 不同形状整块溶解系统的释药方程



  2.整块分散系统


  此系统的固体药物颗粒分散于聚合物材料中,释药过程受诸多因素的影响,如材料因素,药物溶解度,几何形状,药物粒子在释药时溶解扩散等动态过程,以及因载药量不同而使系统形成的孔道不同等,一般可分为简单、复杂整块分散系统和简单骨架系统,系统间的主要区别见表5—3。

表5—3 整块分散系统分类及特点


简单整块分散系统

复杂整块分散系统

简单骨架系统

系统载药量(V/V)

<5%

5%~20%

>20%

系统孔道

无相互沟通的孔道

表面部分有较多孔道,但内外无相互沟通的孔道

孔道相互沟通

药物扩散过程

药物在聚合物中溶解经系统聚合物分子网络扩散

经系统聚合物分子网络和孔道扩散

大部分或全部经孔道扩散



  (1)简单整块分散系统

  简单整块分散系统释药过程可用Higuchi扩散模式表达:

  A为释放面积;D为扩散系数;Cs,m是药物在系统中的溶解度;C0是药物在系统中总浓度,二者差值较大,当

C0>>Cs,m时

                    

  释药速率表示为:

  当C0>>Cs,m时

                  

  释药时间t∞为:

                        

  圆柱形和球形简单整块分散系统释药有所不同,见表5—4。


表5—4 不同形状简单整块分散系统释药方程



  (2)复杂整块分散系统

  在该系统中药物扩散后形成的孔道体积分数ε为

                  

  C0是载药量;ρ是药物密度。
  由于系统孔道的形成,扩散速率加快,产生的药物渗透速率增加因子F可表示为:

               

  Jlim,0是药物在系统聚合物分子网络中的渗透速率,即简单整块分散系统的渗透速率,Jlim是复杂整块分散系统渗透速率。
  该系统的释药过程可由简单整块分散系统推导而来:

                


  (3)简单骨架系统

  简单骨架系统中孔道的形态对药物扩散起决定作用,重要参数有孔隙率ε和曲率τ。扩散过程与贮库型大孔膜控释系统相似,不同之处在于简单骨架系统中药物扩散后形成的孔道为液体介质充满,故扩散系数为药物在液体介质中的扩散系数D&acute;,分配系数K = 1,其释药过程表达式亦可由简单整块分散系统推导得

                 

  其中Cs是药物在液体介质中的溶解度。

  (二)溶胀型骨架系统

  此系统在液体介质中不被溶蚀,但能吸收大量(30%~90%)的液体介质,系统体积胀大,形状也可能改变,系统所选用的水溶胀型聚合物又称水凝胶聚合物。与不溶蚀型控释系统相似,溶胀型骨架系统中药物在水凝胶聚合物中的扩散可分为有孔膜和无孔膜扩散,水凝胶溶胀过程是药物经无孔膜扩散向有孔膜扩散转化的过程,其快慢决定了释药速率转变的快慢,所以系统的释药速率与药物本身的扩散性质以及水分子摄入速率有关。其扩散方式有两种类型:Fickian扩散和非Fickian扩散。

  1.Fickian扩散

  假设溶剂在聚合物材料中的扩散符合Fickian扩散定律,对于厚度为L的平面膜片型整块溶解系统,溶剂吸收量在吸收总量60%以内时满足下式:

                     

  式中Ms,t,Ms,o分别为t时和溶胀平衡时吸收的溶剂量;D″为溶剂在聚合物中的扩散系数。
  若凝胶系统迅速溶胀,其溶胀时间远小于释药时间,则系统的释药过程可根据药物分子在系统中的分布状态,按整块系统处理。不溶性药物的水凝胶系统释药与简单整块分散系统较吻合,对于水溶性药物,与简单骨架系统吻合。

  2.非Fickian扩散

  若溶剂扩散量与扩散时间成正比且依赖于水凝胶溶胀和伸展速率,则属于非Fickian扩散。扩散进入系统的溶剂量Ms为:

    Ms = Kt″                  (5—103)


  K为常数,t为扩散时间。该式可作为确定扩散类型的判据,当n = 1时为非Fickian扩散;n = 0.5时为
Fickian扩散;0.5<n<1.0则两种扩散同时进行,称为异常扩散(anomalous diffusion)。若药物扩散仅取决于聚合物溶胀速率,则药物释放速率正比于扩散入系统中的溶剂量。


  四、生物降解型控释系统

  此系统中,药物被包裹、溶解或分散在聚合物中,释药速率取决于聚合物降解速率以及系统释药的方式。
  生物降解型聚合物的降解有两种方式:非均匀降解或称表面降解(surface degradation,降解仅在聚合物表面发生)以及均匀降解或称本体降解(bulk degradation,降解在聚合物外部和内部以相同速率发生),为了简化计算常假设降解速率不变。
  系统的释药过程与聚合物的降解方式以及药物在聚合物中的扩散行为有关。聚合物降解与药物扩散行为分别为限速步骤时,系统的释药机理分别为降解控释机理和扩散控释机理。

  (一)降解控释机理

  系统释药速率与降解速率有关,若降解方式为本体降解,释药速率与系统表面积/体积比无关,降解开始时释药速率较慢,随聚合物迅速溶解,释药速率也很快增加。如果降解方式为表面降解,则释药速率受系统表面积/体积比以及系统形状的影响。不同形状的表面降解系统释药过程表达如下:

  其中,B为表面降解速率(dx/dt);Co为单位面积药量;A为表面积;t∞、M∞分别为释药时间和释药总量;h、ro分别为圆柱体的高度和半径。


  (二)扩散控释机理

  此系统释药过程主要受药物自身扩散行为影响。对于生物降解型骨架系统,在降解速率远小于扩散速率时,可用Higuchi方程表示:

                  

  式(5—111)与式(5—89)相似,但不同的是药物在本体降解聚合物中的扩散系数D以及Cs,m并非常数,故加以修正。
  令P为渗透系数

    P = DCs,m                                 (5—112)


  若降解以一级动力学速率进行时(大多数水解反应都满足)

    P = PoeKt                 (5—113)


  P0为降解前药物在聚合物中的渗透系数,K为一级降解速率常数。式(5—106)可转化为

                 

  对于表面降解型控释系统,释药速率取决于药物扩散行为和表面溶蚀性。设Y为系统初始表面至t时系统内药物前沿的距离,X为系统初始表面至t时表面的距离,即溶蚀距离,Co为药物在聚合物中的单位含量,B为降解速率常数(dx/dt),则:

                     

  在溶蚀 - 扩散的实际过程中,药物在开始时释放较快,因为扩散距离(Y - X)相对较短,一旦扩散与溶蚀达到平衡,则释药速率恒定,其值大小取决于BCOY/DCsm。在BCo Y≤2.3DCs,m时释药速率大于聚合物降解速率B,当BCoY>>2.3DCs,m时,释药速率接近降解速率,即转为聚合物降解控释系统。


 

  • 上一篇文章:

  • 下一篇文章:
  • 蛋白多肽类药物临床前药动学实验室 YaoDongXue.Cn 网站备案编号:苏ICP备11051587号
     中国药科大学江宁校区(南京龙眠大道639号)